Durvalumab (MEDI4736) e Tremelimumab in combinazione con Y-90 SIRT o TACE per HCC in stadio intermedio con design Pick-the-winner

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (direttiva UE sulla privacy dei dati nell'UE) ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
2. Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
3. Peso corporeo > 30 kg.
4. HCC multinodulare o grande, solitario, non eleggibile per resezione o ablazione locale.
5. Diagnosi istologicamente confermata di HCC.
6. Programmato per ricevere la terapia locoregionale come standard di cura.
7. Almeno un sito di malattia misurabile come definito dai criteri RECIST 1.1 con scansione TC spirale o risonanza magnetica.
8. Nessuna precedente terapia antitumorale sistemica.
9. Child-Pugh A.
10. Performance status (PS) ≤ 1 (scala ECOG).
11. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

12. Emocromo, enzimi epatici e funzionalità renale adeguati:

    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL, conta assoluta dei neutrofili ANC ≥1,5 (o 1,0) x (> 1500 per mm3), piastrine ≥100 (o 75) x 109/L (>75.000 per mm3);
    • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore istituzionale della norma (ULN);
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5 x ULN;
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,25.
13. Albumina ≥ 31 g/dL.
14. Clearance della creatinina misurata (CL) >40 mL/min o clearance della creatinina calcolata CL>40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina.
15. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della sperimentazione e devono utilizzare due forme efficaci di contraccezione se sessualmente attive.
16. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono IMP e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose di prodotti sperimentali (durvalumab e tremelimumab). Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente) così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione).

17. Se il paziente ha una concomitante infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV), soddisfa i seguenti criteri:

    • I pazienti con infezione da HBV o HCV devono essere monitorati per i livelli virali durante la partecipazione allo studio;
    • I pazienti con antigene di superficie dell'epatite B rilevabile (HBsAg) o HBV DNA rilevabile devono avere HBV DNA < 100 UI/ml e devono essere gestiti secondo le linee guida terapeutiche locali. I soggetti con epatite B controllati (trattati) saranno ammessi se hanno iniziato il trattamento al più tardi al momento dell'arruolamento nello studio e il trattamento è continuato durante la partecipazione allo studio e per ≥ 6 mesi dopo la fine del trattamento dello studio;
    • I pazienti con HCV con HCC avanzato per lo più non sono trattati per la loro infezione da HCV. Tuttavia, i pazienti trattati per HCV sono considerati idonei per l'inclusione se la terapia antivirale è stata completata prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
18. Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio incluso

Criteri di esclusione:

1. HCC diffuso o presenza di invasione vascolare o diffusione extraepatica con la seguente eccezione:

   o Invasione di una vena porta segmentale o vene epatiche.

2. Pazienti con malattia epatica avanzata come definita di seguito:

   o cirrosi epatica con stadio Child Pugh B e C.

3. Eventuali controindicazioni per le procedure di embolizzazione epatica:

   • Flusso sanguigno epatofugo noto;
   • Shunt porto-sistemico noto;
   • Test di coagulazione alterato (conta piastrinica < 70 Thsd/L, INR > 1,25);
   • Insufficienza renale/insufficienza che richiede dialisi emo o peritoneale;
   • Ateromatosi grave nota;
   • Trombosi totale o totale invasione del ramo principale della vena porta.
4. Terapie locoregionali in corso o completate <4 settimane prima della scansione basale.

5. Storia della malattia cardiaca:

   • Insufficienza cardiaca congestizia > classe 2 della New York Heart Association (NYHA);
   • Malattia coronarica attiva (CAD) (è consentito l'infarto del miocardio ≥ 6 mesi prima dell'ingresso nello studio);
   • Aritmie cardiache (grado > 2 NCI-CTCAE versione 5.0) scarsamente controllate con terapia antiaritmica o che richiedono pacemaker;
   • Ipertensione incontrollata;
   • Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
6. Eventi trombotici o embolici come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio, ad eccezione della trombosi di una vena porta segmentale.
7. Precedente terapia antitumorale sistemica, radioterapia somministrata <4 settimane prima dell'ingresso nello studio, endocrino o immunoterapia o uso di altri agenti sperimentali.

8. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

   • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
   • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente
   • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
9. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
10. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio dello studio e i pazienti devono essersi ripresi dagli effetti dell'intervento chirurgico maggiore.
11. Pazienti con secondo tumore primario, ad eccezione del carcinoma cutaneo basale adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice, a meno che non siano trattati in modo curativo e liberi da malattia per 3 anni o più.
12. Qualsiasi condizione medica coesistente che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del paziente allo studio.
13. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
14. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C, pazienti con un passato o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV
15. Storia del trapianto di organi allogenici.
16. Disturbi psichiatrici o stato mentale alterato che precludono la comprensione del processo di consenso informato e/o il rispetto del protocollo di studio.
17. Metastasi cerebrali sintomatiche. È necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali in presenza di sintomi corrispondenti.
18. Donne incinte o che allattano.
19. Pazienti immunocompromessi, ad es. pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

20. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

    • Pazienti con vitiligine o alopecia
    • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
    • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
21. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli IMP o a uno qualsiasi dei componenti del prodotto.
22. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
23. Paziente che è stato incarcerato o involontariamente