Durvalumab (MEDI4736) en Tremelimumab in combinatie met Y-90 SIRT of TACE voor intermediair stadium HCC met Pick-the-winner-ontwerp (IMMUWIN)

Inclusiecriteria:

1. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en alle lokaal vereiste autorisatie (EU-richtlijn gegevensprivacy in de EU) verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie.
3. Lichaamsgewicht > 30 kg.
4. Multinodulaire of grote, solitaire HCC, komt niet in aanmerking voor resectie of lokale ablatie.
5. Histologisch bevestigde diagnose van HCC.
6. Gepland om locoregionale therapie te ontvangen als standaardzorg.
7. Ten minste één meetbare ziekteplaats zoals gedefinieerd door RECIST 1.1-criteria met spiraal-CT-scan of MRI.
8. Geen eerdere systemische antikankertherapie.
9. Kind-Pugh A.
10. Prestatiestatus (PS) ≤ 1 (ECOG-schaal).
11. Levensverwachting van minimaal 12 weken.

12. Adequaat bloedbeeld, leverenzymen en nierfunctie:

    • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl, absoluut aantal neutrofielen ANC ≥1,5 (of 1,0) x (> 1500 per mm3), bloedplaatjes ≥100 (of 75) x 109/l (>75.000 per mm3);
    • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN);
    • ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤5x ULN moet zijn;
    • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,25.
13. Albumine ≥ 31 g/dL.
14. Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinineklaring CL>40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring.
15. Vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben en moeten twee effectieve vormen van anticonceptie gebruiken als ze seksueel actief zijn.
16. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Mannen die IMP krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 7 maanden na de laatste dosis onderzoeksproducten (durvalumab en tremelimumab). Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn) en azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig).

17. Als de patiënt gelijktijdig een infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) heeft, voldoet aan de volgende criteria:

    • Patiënten met een HBV- of HCV-infectie moeten tijdens deelname aan de studie worden gecontroleerd op virale niveaus;
    • Patiënten met detecteerbaar hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of detecteerbaar HBV DNA moeten een HBV DNA < 100 IE/ml hebben en moeten worden behandeld volgens de lokale behandelingsrichtlijnen. Gecontroleerde (behandelde) hepatitis B-patiënten worden toegelaten als ze uiterlijk op het moment van inschrijving voor het onderzoek met de behandeling zijn begonnen en de behandeling wordt voortgezet tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende ≥ 6 maanden na het einde van de onderzoeksbehandeling;
    • HCV-patiënten met gevorderd HCC worden meestal niet behandeld voor hun HCV-infectie. Patiënten die voor HCV worden behandeld, worden echter geschikt geacht voor opname als de antivirale therapie is voltooid vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. De proefpersoon is bereid en in staat om het protocol na te leven voor de duur van het onderzoek, inclusief

Uitsluitingscriteria:

1. Diffuse HCC of aanwezigheid van vasculaire invasie of extrahepatische verspreiding met de volgende uitzondering:

   o Invasie van een segmentale poortader of leveraderen.

2. Patiënten met gevorderde leverziekte zoals hieronder gedefinieerd:

   o levercirrose met stadium Child Pugh B en C.

3. Eventuele contra-indicaties voor leverembolisatieprocedures:

   • Bekende hepatofugale bloedstroom;
   • Bekende porto-systemische shunt;
   • Verminderde stollingstest (aantal bloedplaatjes < 70 Thsd/L, INR > 1,25);
   • Nierfalen/-insufficiëntie waarvoor hemo- of peritoneale dialyse nodig is;
   • Bekende ernstige atheromatose;
   • Totale trombose of totale invasie van de hoofdtak van de poortader.
4. Locoregionale therapieën lopend of afgerond < 4 weken voorafgaand aan de baseline scan.

5. Geschiedenis van hartaandoeningen:

   • Congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse 2;
   • Actieve coronaire hartziekte (CAD) (myocardinfarct ≥ 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie is toegestaan);
   • Hartritmestoornissen (graad > 2 NCI-CTCAE versie 5.0) die slecht onder controle zijn met anti-aritmische therapie of waarvoor een pacemaker nodig is;
   • Ongecontroleerde hypertensie;
   • Klinisch significante gastro-intestinale bloeding binnen 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van trombose van een segmentale poortader.
7. Voorafgaande, systemische antikankertherapie, radiotherapie toegediend < 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie, endocriene- of immunotherapie of gebruik van andere onderzoeksmiddelen.

8. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
   • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan <<10 mg/dag>> prednison of het equivalent daarvan
   • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
9. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
10. Grote operatie binnen 4 weken na aanvang van de studie en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
11. Patiënten met tweede primaire kanker, behalve adequaat behandelde basale huidkanker of carcinoma in situ van de cervix, tenzij curatief behandeld en ziektevrij gedurende 3 jaar of langer.
12. Elke gelijktijdig bestaande medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker het risico dat verbonden is aan de deelname van de patiënt aan het onderzoek substantieel zal verhogen.
13. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
14. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C, patiënten met een verleden of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA
15. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
16. Psychische stoornissen of veranderde mentale toestand waardoor begrip van het proces van geïnformeerde toestemming en/of naleving van het onderzoeksprotocol wordt belemmerd.
17. Symptomatische hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is vereist bij aanwezigheid van overeenkomstige symptomen.
18. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
19. Immuungecompromitteerde patiënten, b.v. patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

20. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Patiënten met vitiligo of alopecia
    • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
    • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
    • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
21. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de IMP's of een van de bestanddelen van het product.
22. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een onderzoeksapparaat gebruikt.
23. Patiënt die is opgesloten of onvrijwillig