Durvalumab (MEDI4736) og Tremelimumab i kombination med enten Y-90 SIRT eller TACE til mellemtrins HCC med Pick-the-winner design

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet autorisation (EU's databeskyttelsesdirektiv i EU) indhentet fra forsøgspersonen før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
2. Alder ≥ 18 år ved studiestart.
3. Kropsvægt > 30 kg.
4. Multinodulær eller stor, solitær HCC, ikke berettiget til resektion eller lokal ablation.
5. Histologisk bekræftet diagnose af HCC.
6. Planlagt til at modtage lokoregional terapi som standardbehandling.
7. Mindst ét ​​målbart sygdomssted som defineret af RECIST 1.1-kriterier med spiral CT-scanning eller MR.
8. Ingen tidligere systemisk anti-cancer terapi.
9. Child-Pugh A.
10. Ydelsesstatus (PS) ≤ 1 (ECOG-skala).
11. Forventet levetid på mindst 12 uger.

12. Tilstrækkelig blodtal, leverenzymer og nyrefunktion:

    • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL, absolut neutrofilantal ANC ≥ 1,5 (eller 1,0) x (> 1500 pr. mm3), blodplader ≥ 100 (eller 75) x 109/L (> 75.000 pr. mm3);
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN);
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤5x ULN;
    • International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,25.
13. Albumin ≥ 31 g/dL.
14. Målt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beregnet kreatininclearance CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance.
15. Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før start af forsøget og skal bruge to effektive præventionsformer, hvis de er seksuelt aktive.
16. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Mænd, der får IMP, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 7 måneder efter den sidste dosis af forsøgsprodukter (durvalumab og tremelimumab). Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) samt azoospermiske mænd behøver ikke prævention).

17. Hvis patienten har samtidig Hepatitis B-virus (HBV) eller Hepatitis C-virus (HCV) infektion, opfylder følgende kriterier:

    • Patienter med HBV- eller HCV-infektion bør overvåges for virale niveauer under undersøgelsesdeltagelsen;
    • Patienter med påviselig hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller påviselig HBV-DNA bør have HBV-DNA < 100 IE/ml og bør behandles i henhold til lokale behandlingsretningslinjer. Kontrollerede (behandlede) hepatitis B-patienter vil blive tilladt, hvis de senest påbegyndte behandlingen på tidspunktet for tilmelding til undersøgelsen, og behandlingen fortsættes under undersøgelsesdeltagelsen og i ≥ 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen;
    • HCV-patienter med fremskreden HCC behandles for det meste ikke for deres HCV-infektion. Patienter behandlet for HCV anses dog for at være egnede til inklusion, hvis antiviral behandling er afsluttet før første administration af undersøgelseslægemidlet.
18. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, inklusive

Ekskluderingskriterier:

1. Diffus HCC eller tilstedeværelse af vaskulær invasion eller ekstrahepatisk spredning med følgende undtagelse:

   o Invasion af en segmental portalvene eller levervener.

2. Patienter med fremskreden leversygdom som defineret nedenfor:

   o levercirrhose med stadie Child Pugh B og C.

3. Eventuelle kontraindikationer for hepatiske emboliseringsprocedurer:

   • Kendt hepatofugal blodgennemstrømning;
   • Kendt porto-systemisk shunt;
   • Nedsat koagulationstest (trombocyttal < 70 Thsd/L, INR > 1,25);
   • Nyresvigt/insufficiens, der kræver hæmo- eller peritonealdialyse;
   • Kendt svær atheromatose;
   • Total trombose eller total invasion af hovedgrenen af ​​portvenen.
4. Lokoregionale terapier igangværende eller afsluttet < 4 uger før baseline-scanningen.

5. Anamnese med hjertesygdom:

   • Kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2;
   • Aktiv koronararteriesygdom (CAD) (myokardieinfarkt ≥ 6 måneder før studiestart er tilladt);
   • Hjertearytmier (grad > 2 NCI-CTCAE version 5.0), som er dårligt kontrolleret med antiarytmisk behandling eller kræver pacemaker;
   • Ukontrolleret hypertension;
   • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for 4 uger før start af studielægemidlet.
6. Trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for de 6 måneder forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet med undtagelse af trombose af en segmental portalvene.
7. Forudgående systemisk anti-cancerterapi, strålebehandling administreret < 4 uger før studiestart, endokrin- eller immunterapi eller brug af andre forsøgsmidler.

8. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
   • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende
   • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
9. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
10. Større operation inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsen, og patienterne skal være kommet sig over virkningerne af større operationer.
11. Patienter med anden primær cancer, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basal hudcancer eller carcinom in situ i livmoderhalsen, medmindre de er behandlet kurativt og sygdomsfri i 3 år eller længere.
12. Enhver sameksisterende medicinsk tilstand, som efter investigators vurdering vil øge risikoen i forbindelse med patientens deltagelse i undersøgelsen væsentligt.
13. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
14. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C, patienter med tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter positive for hepatitis C (HCV) antistof er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion er negativ for HCV RNA
15. Historie om allogen organtransplantation.
16. Psykiatriske lidelser eller ændret mental status udelukker forståelse af processen med informeret samtykke og/eller overholdelse af undersøgelsesprotokollen.
17. Symptomatiske hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er påkrævet i nærvær af tilsvarende symptomer.
18. Gravide eller ammende kvinder.
19. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der er kendt for at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV).

20. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
    • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
21. Kendt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​IMP'erne eller nogen af ​​produktets bestanddele.
22. Deltager i øjeblikket eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
23. Patient, der har været fængslet eller ufrivilligt