Durvalumab (MEDI4736) och Tremelimumab i kombination med antingen Y-90 SIRT eller TACE för mellanstadie HCC med Pick-the-winner-design

Inklusionskriterier:

1. Kan ge skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (EU:s dataskyddsdirektiv i EU) som erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
2. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för studiestart.
3. Kroppsvikt > 30 kg.
4. Multinodulär eller stor, ensam HCC, inte kvalificerad för resektion eller lokal ablation.
5. Histologiskt bekräftad diagnos av HCC.
6. Planerad att få lokoregional terapi som standardvård.
7. Minst ett mätbart sjukdomsställe enligt definitionen av RECIST 1.1-kriterier med spiral-CT-skanning eller MRI.
8. Ingen tidigare systemisk anti-cancerterapi.
9. Child-Pugh A.
10. Prestandastatus (PS) ≤ 1 (ECOG-skala).
11. Förväntad livslängd på minst 12 veckor.

12. Tillräckligt blodvärde, leverenzymer och njurfunktion:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL, absolut neutrofilantal ANC ≥1,5 (eller 1,0) x (> 1500 per mm3), trombocyter ≥ 100 (eller 75) x 109/L (>75 000 per mm3);
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN);
    • ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell ULN om inte levermetastaser är närvarande, i vilket fall det måste vara ≤ 5x ULN;
    • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,25.
13. Albumin ≥ 31 g/dL.
14. Uppmätt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beräknat kreatininclearance CL>40 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance.
15. Kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar innan prövningen påbörjas och måste använda två effektiva former av preventivmedel om de är sexuellt aktiva.
16. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Män som får IMP och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 7 månader efter den sista dosen av prövningsprodukter (durvalumab och tremelimumab). Kvinnor som inte är i fertil ålder (dvs. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila) samt azoosperma män behöver inte preventivmedel).

17. Om patienten har samtidig infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV), uppfyller följande kriterier:

    • Patienter med HBV- eller HCV-infektion bör övervakas med avseende på virala nivåer under studiedeltagandet;
    • Patienter med detekterbart hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller detekterbart HBV-DNA bör ha HBV-DNA < 100 IE/ml och ska hanteras enligt lokala behandlingsriktlinjer. Kontrollerade (behandlade) patienter med hepatit B kommer att tillåtas om de påbörjade behandlingen senast vid tidpunkten för inskrivningen till studien och behandlingen fortsätter under studiedeltagandet och i ≥ 6 månader efter avslutad studiebehandling;
    • HCV-patienter med avancerad HCC behandlas oftast inte för sin HCV-infektion. Patienter som behandlas för HCV anses dock lämpliga för inkludering om antiviral terapi har avslutats före första administreringen av studieläkemedlet.
18. Försökspersonen är villig och kapabel att följa protokollet under hela studien inklusive

Exklusions kriterier:

1. Diffus HCC eller förekomst av vaskulär invasion eller extrahepatisk spridning med följande undantag:

   o Invasion av en segmentell portalven eller levervener.

2. Patienter med avancerad leversjukdom enligt definitionen nedan:

   o levercirros med stadium Child Pugh B och C.

3. Eventuella kontraindikationer för leveremboliseringsprocedurer:

   • Känt hepatofugalt blodflöde;
   • Känd portosystemisk shunt;
   • Nedsatt koaguleringstest (trombocytantal < 70 Thsd/L, INR > 1,25);
   • Njursvikt/insufficiens som kräver hemo- eller peritonealdialys;
   • Känd svår ateromatos;
   • Total trombos eller total invasion av huvudgrenen av portvenen.
4. Lokoregionala terapier pågår eller avslutas < 4 veckor före baslinjeskanningen.

5. Historik av hjärtsjukdom:

   • Kongestiv hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) klass 2;
   • Aktiv kranskärlssjukdom (CAD) (hjärtinfarkt ≥ 6 månader före studiestart är tillåten);
   • Hjärtarytmier (Grad > 2 NCI-CTCAE version 5.0) som är dåligt kontrollerade med antiarytmisk behandling eller som kräver pacemaker;
   • Okontrollerad hypertoni;
   • Kliniskt signifikant gastrointestinal blödning inom 4 veckor före start av studieläkemedlet.
6. Trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet med undantag för trombos i en segmentell portalven.
7. Tidigare systemisk anti-cancerterapi, strålbehandling administrerad < 4 veckor före studiestart, endokrin- eller immunterapi eller användning av andra prövningsmedel.

8. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

   • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
   • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga <<10 mg/dag>> av prednison eller motsvarande
   • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
9. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
10. En större operation inom 4 veckor efter att studien påbörjats och patienterna måste ha återhämtat sig från effekterna av en större operation.
11. Patienter med andra primär cancer, förutom adekvat behandlad basal hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen, såvida de inte behandlas botande och sjukdomsfria i 3 år eller längre.
12. Alla samexisterande medicinska tillstånd som enligt utredarens bedömning kommer att avsevärt öka risken förknippad med patientens deltagande i studien.
13. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa överensstämmelse med studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
14. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C, patienter med tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är berättigade endast om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV RNA
15. Historik om allogen organtransplantation.
16. Psykiatriska störningar eller förändrad mental status som hindrar förståelse av processen för informerat samtycke och/eller överensstämmelse med studieprotokollet.
17. Symtomatiska hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser krävs i närvaro av motsvarande symtom.
18. Gravida eller ammande kvinnor.
19. Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).

20. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
    • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
    • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
    • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
21. Känd allergi eller överkänslighet mot någon av IMP:erna eller någon av produktens beståndsdelar.
22. Deltar för närvarande eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
23. Patient som har suttit fängslad eller ofrivilligt