Durvalumab (MEDI4736) és Tremelimumab Y-90 SIRT-vel vagy TACE-val kombinálva a középső fokozatú HCC-hez, a Pick-the-winner kialakítással

Bevételi kritériumok:

1. Képes írásos beleegyezést adni, és bármilyen helyileg szükséges felhatalmazást (az EU adatvédelmi irányelve az EU-ban) szerezni az alanytól, mielőtt bármilyen protokollal kapcsolatos eljárást végrehajtana, beleértve a szűrési értékeléseket is.
2. Életkor ≥ 18 év a tanulmányba lépéskor.
3. Testtömeg > 30 kg.
4. Multinoduláris vagy nagy, magányos HCC, nem alkalmas reszekcióra vagy helyi ablációra.
5. HCC szövettanilag igazolt diagnózisa.
6. A tervek szerint lokoregionális terápiát kapnak standard ellátásként.
7. Legalább egy mérhető betegség helye a RECIST 1.1 kritériumok szerint spirális CT-vizsgálattal vagy MRI-vel.
8. Nincs előzetes szisztémás rákellenes terápia.
9. Child-Pugh A.
10. Teljesítményállapot (PS) ≤ 1 (ECOG skála).
11. A várható élettartam legalább 12 hét.

12. Megfelelő vérkép, májenzimek és vesefunkció:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, abszolút neutrofilszám ANC ≥1,5 (vagy 1,0) x (> 1500/mm3), vérlemezkék ≥100 (vagy 75) x 109/L (>75 000/mm3);
    • A szérum bilirubin ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN);
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5-szerese az intézményi ULN-nek, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben ≤5x ULN-nek kell lennie;
    • Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,25.
13. Albumin ≥ 31 g/dl.
14. Mért kreatinin-clearance (CL) >40 ml/perc vagy számított kreatinin-clearance CL>40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján (Cockcroft és Gault 1976), vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához.
15. A reproduktív potenciállal rendelkező nőbetegeknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálat megkezdése előtt 7 napon belül, és két hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk, ha szexuálisan aktívak.
16. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelensége kevesebb, mint évi 1%. Az IMP-ben részesülő és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati termékek (durvalumab és tremelimumab) utolsó adagját követően 7 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást. Nem fogamzóképes nők (vagyis posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek), valamint azoospermiás férfiak nem igényelnek fogamzásgátlást.

17. Ha a beteg egyidejűleg hepatitis B vírus (HBV) vagy Hepatitis C vírus (HCV) fertőzésben szenved, a következő kritériumoknak kell megfelelnie:

    • A HBV- vagy HCV-fertőzésben szenvedő betegeket a vizsgálatban való részvétel során ellenőrizni kell a vírusszintre;
    • A kimutatható hepatitis B felszíni antigénnel (HBsAg) vagy kimutatható HBV DNS-sel rendelkező betegek HBV DNS-ének < 100 NE/ml-nek kell lennie, és a kezelést a helyi kezelési irányelvek szerint kell végezni. Az ellenőrzött (kezelt) hepatitis B alanyok akkor vehetők igénybe, ha legkésőbb a vizsgálatba való felvételük időpontjában kezdték meg a kezelést, és a kezelést a vizsgálatban való részvétel ideje alatt és a vizsgálati kezelés befejezése után ≥ 6 hónapig folytatják;
    • Az előrehaladott HCC-ben szenvedő HCV-betegeket többnyire nem kezelik HCV-fertőzésük miatt. A HCV-vel kezelt betegek azonban akkor tekinthetők alkalmasnak a felvételre, ha az antivirális terápiát a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt befejezték.
18. Az alany hajlandó és képes megfelelni a protokollnak a vizsgálat időtartama alatt, beleértve

Kizárási kritériumok:

1. Diffúz HCC vagy vaszkuláris invázió vagy extrahepatikus terjedés jelenléte a következő kivétellel:

   o Szegmentális portális vénák vagy májvénák inváziója.

2. Az alábbiakban meghatározott előrehaladott májbetegségben szenvedő betegek:

   o májcirrhosis Child Pugh B és C stádiumban.

3. A máj embolizációs eljárások bármely ellenjavallata:

   • Ismert hepatofugal véráramlás;
   • Ismert porto-szisztémás sönt;
   • Károsodott alvadási teszt (vérlemezkeszám < 70 Thsd/L, INR > 1,25);
   • Hemo- vagy peritoneális dialízist igénylő veseelégtelenség/elégtelenség;
   • ismert súlyos atheromatosis;
   • A portális véna fő ágának teljes trombózisa vagy teljes inváziója.
4. Folyamatban lévő vagy befejezett lokoregionális terápiák < 4 héttel a kiindulási vizsgálat előtt.

5. Szívbetegségek története:

   • Pangásos szívelégtelenség > New York Heart Association (NYHA) 2. osztály;
   • Aktív koszorúér-betegség (CAD) (a vizsgálatba való belépés előtt ≥ 6 hónappal szívinfarktus megengedett);
   • szívritmuszavarok (Grade > 2 NCI-CTCAE Version 5.0), amelyek rosszul szabályozhatók antiaritmiás terápiával, vagy szívritmus-szabályozót igényelnek;
   • Nem kontrollált magas vérnyomás;
   • Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 4 héten belül.
6. Trombózisos vagy embóliás események, például cerebrovaszkuláris baleset (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül, kivéve a szegmentális portális véna trombózisát.
7. Előzetes szisztémás rákellenes kezelés, a vizsgálatba való belépés előtt kevesebb mint 4 héttel alkalmazott sugárterápia, endokrin- vagy immunterápia vagy egyéb vizsgálati szerek alkalmazása.

8. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab vagy tremelimumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

   • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
   • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisaiban, amelyek nem haladják meg a <<10 mg/nap>> prednizont vagy annak megfelelőjét
   • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
9. Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP-dózis után.
10. Nagy műtét a vizsgálat megkezdését követő 4 héten belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk a nagy műtétek következményeiből.
11. Második primer rákos betegek, kivéve a megfelelően kezelt bazális bőrrákot vagy a méhnyak in situ karcinómáját, kivéve, ha 3 évig vagy tovább gyógyítóan kezelik és betegségmentesek.
12. Bármilyen egyidejűleg fennálló egészségügyi állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint jelentősen megnöveli a beteg vizsgálatban való részvételével kapcsolatos kockázatot.
13. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a nemkívánatos események előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásos beleegyezését.
14. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai kórtörténetet, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), hepatitis B (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C, olyan betegek, akiknél korábban vagy feloldódott HBV-fertőzés (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) alkalmasak. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re
15. Allogén szervátültetés története.
16. Pszichiátriai rendellenességek vagy megváltozott mentális állapot, amely kizárja a tájékozott beleegyezési folyamat megértését és/vagy a vizsgálati protokollnak való megfelelést.
17. Tünetekkel járó agyi metasztázisok. Az agyi metasztázisok hiányának igazolására szkennelés szükséges a megfelelő tünetek jelenlétében.
18. Terhes vagy szoptató nők.
19. Immunkompromittált betegek, pl. olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV).

20. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitissel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

    • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
    • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
    • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
    • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
    • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
21. Ismert allergia vagy túlérzékenység bármely vizsgált gyógyszerrel vagy a termék bármely összetevőjével szemben.
22. Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.
23. Beteg, akit bebörtönöztek vagy önkéntelenül