Re-Prosper HF-studien (Re-Prosper HF)

Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) er en vanlig årsak til innleggelse innen Veterans Affairs (VA) Health Care System. Det er assosiert med alvorlig svekkelse av fysisk og mental helsestatus og har en høy 5-års dødelighet på ~75%. Selv om det er gjort betydelige fremskritt i forståelsen av dens patofysiologi, er behandlingen og behandlingen for øyeblikket basert på terapeutisk målretting av et begrenset antall reseptorer og veier.

Etterforskernes team og andre har gjort store fremskritt de siste årene ved å forstå og utnytte Transient Potential Receptor-superfamilien som regulatorer av kardiovaskulær funksjon. Spesifikt har etterforskernes laboratorium undersøkt rollen vanilloid 2 (TRPV2) undertypen spiller i regulering av kalsiumhåndtering og kontraktilitet. Dette arbeidet har ført til at forskere forstår at TRPV2 modulerer kontraktilitet via økende kalsiumsyklus i myocytter på slag-til-slag-basis.

Etterforskerne har brukt probenecid, et generisk, globalt tilgjengelig medikament med en ekstremt sikker profil som har blitt brukt i flere tiår som behandling for gikt, som en TRPV2-agonist. Etterforskernes arbeid med dette stoffet har vist at det er en potent inotrop uten apoptotiske, kronotropiske eller arytmogene effekter i kardiomyocytter in vitro så vel som in vivo murine og svinemodeller. Disse funnene er tatt til sengen med en nylig publisert liten fase 2-studie av 20 voksne pasienter med HFrEF (ReProsper HF-pilotstudien) der etterforskerne viste en gjennomsnittlig forbedring i venstre ventrikkels systoliske og diastoliske funksjon uten bivirkninger etter bare 1 uke med behandling. Bruken av probenecid i HFrEF ble også indirekte støttet av en nylig retrospektiv studie av omtrent 40 000 pasienter i Medicare-databasen som fant behandling med probenecid (ikke spesifikt for hjertesykdom) var assosiert med en 9 % redusert risiko for HF-sykehusinnleggelse. Disse studiene argumenterer sterkt for sikkerheten og potensiell effekt av probenecid for å forbedre systolisk funksjon og behovet for en større studie, og av lengre varighet som også evaluerer funksjonelle og helsemessige utfall i tillegg til systolisk funksjon.

Det overordnede målet med denne studien er behandling av polikliniske veteraner med NYHA II-III hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) med probenecid for å forbedre systolisk og helsemessig funksjon. Spesifikt foreslår etterforskerne en tre-seters dobbeltblindet, randomisert, placebokontrollert studie som vil vurdere om oral probenecid administrert ved 1 gr. oralt to ganger per dag i 180 dager hos pasienter med NYHA II-III HFrEF forbedrer systolisk funksjon målt via ejeksjonsfraksjon med ekkokardiografi (mål 1); forbedrer funksjonsstatus målt ved treningsstresstesting (mål 2); og forbedrer selvrapportert hjertesviktspesifikk helsestatus målt ved Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) og generell helsestatus målt ved EQ5D (mål 3).