Badanie Re-Prosper HF (Re-Prosper HF)

Niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) jest częstą przyczyną hospitalizacji w ramach Systemu Opieki Zdrowotnej ds. Weteranów (VA). Wiąże się z poważnym upośledzeniem stanu zdrowia fizycznego i psychicznego i wiąże się z wysokim 5-letnim wskaźnikiem śmiertelności wynoszącym ~75%. Chociaż poczyniono znaczne postępy w zrozumieniu jej patofizjologii, obecnie zarządzanie i leczenie opiera się na ukierunkowaniu terapeutycznym na ograniczoną liczbę receptorów i szlaków.

Zespół badaczy i inni poczynili ogromne postępy w ciągu ostatnich kilku lat, rozumiejąc i wykorzystując nadrodzinę receptorów przejściowego potencjału jako regulatorów funkcji układu sercowo-naczyniowego. W szczególności laboratorium badaczy zbadało rolę, jaką podtyp waniloidu 2 (TRPV2) odgrywa w regulowaniu gospodarki wapniowej i kurczliwości. Ta praca doprowadziła naukowców do zrozumienia, że ​​TRPV2 moduluje kurczliwość poprzez zwiększanie obiegu wapnia w miocytach z każdym uderzeniem.

Badacze wykorzystali probenecyd, generyczny, dostępny na całym świecie lek o niezwykle bezpiecznym profilu, który był stosowany od dziesięcioleci w leczeniu dny moczanowej, jako agonista TRPV2. Praca badaczy z tym lekiem wykazała, że ​​jest on silnym lekiem inotropowym bez skutków apoptotycznych, chronotropowych lub arytmogennych w kardiomiocytach in vitro, jak również in vivo na mysich i świńskich modelach. Odkrycia te zostały potwierdzone w niedawno opublikowanym małym badaniu fazy 2 z udziałem 20 dorosłych pacjentów z HFrEF (badanie pilotażowe ReProsper HF), w którym badacze wykazali średnią poprawę funkcji skurczowej i rozkurczowej lewej komory bez działań niepożądanych już po 1 tydzień leczenia. Zastosowanie probenecydu w HFrEF zostało również pośrednio poparte niedawnym badaniem retrospektywnym obejmującym około 40 000 pacjentów z bazy danych Medicare, w którym stwierdzono, że leczenie probenecydem (niespecyficznie w przypadku chorób serca) wiązało się z 9% zmniejszeniem ryzyka hospitalizacji z powodu HF. Badania te zdecydowanie przemawiają za bezpieczeństwem i potencjalną skutecznością probenecydu w poprawie funkcji skurczowej oraz za potrzebą przeprowadzenia większego i dłuższego badania, w którym oprócz funkcji skurczowej oceniane będą również wyniki stanu funkcjonalnego i zdrowotnego.

Ogólnym celem tego badania jest leczenie ambulatoryjnych weteranów z niewydolnością serca II-III NYHA ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) za pomocą probenecydu w celu poprawy funkcji skurczowej i zdrowotnej. W szczególności badacze proponują trzyośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie, które oceni, czy doustny probenecyd jest podawany w dawce 1 gr. doustnie 2 razy dziennie przez 180 dni u pacjentów z HFrEF II-III wg NYHA poprawia funkcję skurczową mierzoną na podstawie frakcji wyrzutowej w badaniu echokardiograficznym (cel 1); poprawia stan funkcjonalny mierzony próbą wysiłkową (cel 2); oraz poprawia samoopisowy stan zdrowia związany z niewydolnością serca, mierzony za pomocą Kwestionariusza Kardiomiopatii Kansas City (KCCQ) oraz ogólny stan zdrowia mierzony za pomocą EQ5D (cel 3).