Die Re-Prosper HF-Studie (Re-Prosper HF)

Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) ist eine häufige Ursache für die Aufnahme in das Veterans Affairs (VA) Health Care System. Sie ist mit einer schweren Beeinträchtigung des körperlichen und geistigen Gesundheitszustands verbunden und weist eine hohe 5-Jahres-Sterblichkeitsrate von ~75 % auf. Obwohl erhebliche Fortschritte beim Verständnis seiner Pathophysiologie erzielt wurden, basiert sein Management und seine Behandlung derzeit auf der therapeutischen Ausrichtung auf eine begrenzte Anzahl von Rezeptoren und Signalwegen.

Das Forscherteam und andere haben in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht, indem sie die Überfamilie der transienten Potentialrezeptoren als Regulatoren der kardiovaskulären Funktion verstanden und nutzbar gemacht haben. Insbesondere hat das Labor der Ermittler die Rolle untersucht, die der Subtyp Vanilloid 2 (TRPV2) bei der Regulierung des Umgangs mit Kalzium und der Kontraktilität spielt. Diese Arbeit hat die Forscher zu dem Verständnis geführt, dass TRPV2 die Kontraktilität moduliert, indem es den Kalziumkreislauf in den Myozyten auf Schlag-zu-Schlag-Basis erhöht.

Als TRPV2-Agonist haben die Forscher Probenecid verwendet, ein generisches, weltweit verfügbares Medikament mit einem äußerst sicheren Profil, das seit Jahrzehnten zur Behandlung von Gicht eingesetzt wird. Die Arbeit der Forscher mit diesem Medikament hat gezeigt, dass es ein starkes Inotropikum ohne apoptotische, chronotrope oder arrhythmogene Wirkungen in Kardiomyozyten in vitro sowie in in vivo-Maus- und Schweinemodellen ist. Diese Ergebnisse wurden in einer kürzlich veröffentlichten kleinen Phase-2-Studie mit 20 erwachsenen Patienten mit HFrEF (der ReProsper HF-Pilotstudie) ans Krankenbett gebracht, in der die Forscher eine mittlere Verbesserung der linksventrikulären systolischen und diastolischen Funktion ohne Nebenwirkungen nach nur 1 nachwiesen Woche der Behandlung. Die Verwendung von Probenecid bei HFrEF wurde auch indirekt durch eine kürzlich durchgeführte retrospektive Studie mit etwa 40.000 Patienten in der Medicare-Datenbank gestützt, die feststellte, dass die Behandlung mit Probenecid (nicht speziell für Herzerkrankungen) mit einem um 9 % verringerten Risiko für eine HF-Krankenhauseinweisung verbunden war. Diese Studien sprechen nachdrücklich für die Sicherheit und potenzielle Wirksamkeit von Probenecid zur Verbesserung der systolischen Funktion und die Notwendigkeit einer größeren Studie mit längerer Dauer, die neben der systolischen Funktion auch die Ergebnisse des Funktions- und Gesundheitszustands bewertet.

Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist die Behandlung von ambulanten Veteranen mit Herzinsuffizienz NYHA II-III mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) mit Probenecid zur Verbesserung der systolischen und gesundheitlichen Funktion. Insbesondere schlagen die Forscher eine doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie an drei Standorten vor, die beurteilen wird, ob oral verabreichtes Probenecid mit 1 g. oral zweimal täglich für 180 Tage bei Patienten mit NYHA II-III HFrEF verbessert die systolische Funktion, gemessen anhand der Ejektionsfraktion mit Echokardiographie (Ziel 1); verbessert den funktionellen Status, gemessen durch Belastungstests (Ziel 2); und verbessert den durch den Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) gemessenen Herzinsuffizienz-spezifischen Gesundheitszustand und den durch EQ5D gemessenen allgemeinen Gesundheitszustand (Ziel 3).