Re-Prosper HF-studiet (Re-Prosper HF)

Hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion (HFrEF) er en almindelig årsag til indlæggelse i Veterans Affairs (VA) Health Care System. Det er forbundet med alvorlig svækkelse af fysisk og mental sundhedsstatus og har en høj 5-års dødelighed på ~75%. Selvom der er gjort betydelige fremskridt i forståelsen af ​​dets patofysiologi, er håndtering og behandling i øjeblikket baseret på terapeutisk målretning af et begrænset antal receptorer og veje.

Efterforskernes team og andre har gjort store fremskridt i de sidste par år ved at forstå og udnytte Transient Potential Receptor-superfamilien som regulatorer af kardiovaskulær funktion. Specifikt har efterforskernes laboratorium udforsket den rolle, som vanilloid 2 (TRPV2) undertypen spiller i reguleringen af ​​calciumhåndtering og kontraktilitet. Dette arbejde har fået forskere til at forstå, at TRPV2 modulerer kontraktilitet via øget calcium-cyklus i myocytter på en beat-to-beat-basis.

Efterforskerne har brugt probenecid, et generisk, globalt tilgængeligt lægemiddel med en ekstremt sikker profil, der har været brugt i årtier som behandling af gigt, som en TRPV2-agonist. Efterforskernes arbejde med dette lægemiddel har vist, at det er en potent inotrop uden apoptotiske, kronotrope eller arytmogene virkninger i cardiomyocytter in vitro såvel som in vivo murine og svinemodeller. Disse resultater er blevet taget til sengekanten med et nyligt offentliggjort lille fase 2-studie af 20 voksne patienter med HFrEF (ReProsper HF-pilotstudiet), hvor efterforskerne påviste en gennemsnitlig forbedring i venstre ventrikels systoliske og diastoliske funktion uden bivirkninger efter kun 1 uges behandling. Anvendelsen af ​​probenecid i HFrEF blev også indirekte understøttet af en nylig retrospektiv undersøgelse af ca. 40.000 patienter i Medicare-databasen, der fandt, at behandling med probenecid (ikke specifikt til hjertesygdomme) var forbundet med en 9% nedsat risiko for HF-hospital. Disse undersøgelser argumenterer stærkt for sikkerheden og den potentielle effekt af probenecid til at forbedre den systoliske funktion og behovet for en større undersøgelse og af længere varighed, der også evaluerer funktionelle og sundhedsmæssige resultater ud over den systoliske funktion.

Det overordnede formål med denne undersøgelse er behandling af ambulante veteraner med NYHA II-III hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion (HFrEF) med probenecid for at forbedre den systoliske og sundhedsmæssige funktion. Specifikt foreslår efterforskerne et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret forsøg med tre steder, der vil vurdere, om oralt probenecid administreret ved 1 gr. oralt to gange dagligt i 180 dage hos patienter med NYHA II-III HFrEF forbedrer den systoliske funktion målt via ejektionsfraktion med ekkokardiografi (mål 1); forbedrer funktionel status målt ved træningsstresstest (mål 2); og forbedrer selvrapporteret hjertesvigt-specifik sundhedsstatus målt ved Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) og overordnet helbredsstatus målt ved EQ5D (mål 3).