De Re-Prosper HF-studie (Re-Prosper HF)

Hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF) is een veelvoorkomende reden voor opname binnen het Veterans Affairs (VA) Health Care System. Het wordt geassocieerd met een ernstige verslechtering van de fysieke en mentale gezondheidstoestand en heeft een hoog 5-jaars sterftecijfer van ~75%. Hoewel er aanzienlijke vooruitgang is geboekt bij het begrijpen van de pathofysiologie ervan, is het beheer en de behandeling ervan momenteel gebaseerd op het therapeutisch richten van een beperkt aantal receptoren en routes.

Het team van de onderzoekers en anderen hebben de afgelopen jaren grote vooruitgang geboekt door de Transient Potential Receptor-superfamilie te begrijpen en te benutten als regulatoren van de cardiovasculaire functie. In het bijzonder heeft het laboratorium van de onderzoekers de rol onderzocht die het vanilloïde 2 (TRPV2)-subtype speelt bij het reguleren van calciumverwerking en contractiliteit. Dit werk heeft ertoe geleid dat onderzoekers begrijpen dat TRPV2 de contractiliteit moduleert door de calciumcycli in myocyten slag-op-slag te verhogen.

De onderzoekers hebben probenecide gebruikt, een generiek, wereldwijd verkrijgbaar medicijn met een extreem veilig profiel dat al tientallen jaren wordt gebruikt als behandeling voor jicht, als een TRPV2-agonist. Het werk van de onderzoekers met dit medicijn heeft aangetoond dat het een krachtige inotroop is zonder apoptotische, chronotrope of aritmogene effecten in cardiomyocyten in vitro evenals in vivo muis- en varkensmodellen. Deze bevindingen zijn meegenomen naar het bed met een recent gepubliceerde kleine fase 2-studie van 20 volwassen patiënten met HFrEF (de ReProsper HF-pilootstudie) waar de onderzoekers een gemiddelde verbetering in linkerventrikel systolische en diastolische functie aantoonden zonder nadelige effecten na slechts 1 week van behandeling. Het gebruik van probenecide bij HFrEF werd ook indirect ondersteund door een recente retrospectieve studie van ongeveer 40.000 patiënten in de Medicare-database die aantoonde dat behandeling met probenecide (niet specifiek voor hartaandoeningen) geassocieerd was met een 9% verlaagd risico op ziekenhuisopname voor HF. Deze studies pleiten sterk voor de veiligheid en potentiële werkzaamheid van probenecide om de systolische functie te verbeteren en de behoefte aan een grotere studie, en van langere duur, die naast de systolische functie ook de functionele en gezondheidsstatus evalueert.

Het algemene doel van deze studie is de behandeling van poliklinische veteranen met NYHA II-III hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF) met probenecide om de systolische en gezondheidsfunctie te verbeteren. Concreet stellen de onderzoekers een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie op drie locaties voor die zal beoordelen of oraal probenecide wordt toegediend in een dosis van 1 gr. oraal tweemaal daags gedurende 180 dagen bij patiënten met NYHA II-III HFrEF verbetert de systolische functie zoals gemeten via ejectiefractie met echocardiografie (doel 1); verbetert de functionele status zoals gemeten door inspanningstests (doel 2); en verbetert de zelfgerapporteerde gezondheidsstatus voor hartfalen zoals gemeten door Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) en de algehele gezondheidsstatus gemeten door EQ5D (doel 3).