Lo studio Re-Prosper HF (Re-Prosper HF)

L'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) è una causa comune di ricovero all'interno del sistema sanitario per gli affari dei veterani (VA). È associato a una grave compromissione dello stato di salute fisica e mentale e comporta un alto tasso di mortalità a 5 anni di circa il 75%. Anche se sono stati compiuti progressi significativi nella comprensione della sua fisiopatologia, attualmente la sua gestione e trattamento si basa sul targeting terapeutico di un numero limitato di recettori e percorsi.

Il team dei ricercatori e altri hanno compiuto grandi progressi negli ultimi anni comprendendo e sfruttando la superfamiglia dei Transient Potential Receptor come regolatori della funzione cardiovascolare. Nello specifico, il laboratorio dei ricercatori ha esplorato il ruolo svolto dal sottotipo vanilloide 2 (TRPV2) nella regolazione della manipolazione e della contrattilità del calcio. Questo lavoro ha portato i ricercatori a capire che TRPV2 modula la contrattilità aumentando il ciclo del calcio nei miociti su base battito-battito.

I ricercatori hanno utilizzato il probenecid, un farmaco generico disponibile a livello globale con un profilo estremamente sicuro che è stato utilizzato per decenni come trattamento per la gotta, come agonista del TRPV2. Il lavoro dei ricercatori con questo farmaco ha dimostrato che è un potente inotropo senza effetti apoptotici, cronotropi o aritmogeni nei cardiomiociti in vitro così come nei modelli murini e suini in vivo. Questi risultati sono stati portati al capezzale con un piccolo studio di fase 2 pubblicato di recente su 20 pazienti adulti con HFrEF (lo studio pilota ReProsper HF) in cui i ricercatori hanno dimostrato un miglioramento medio della funzione sistolica e diastolica del ventricolo sinistro senza effetti avversi dopo solo 1 settimana di trattamento. L'uso di probenecid nell'HFrEF è stato anche indirettamente supportato da un recente studio retrospettivo di circa 40.000 pazienti nel database Medicare che ha rilevato che il trattamento con probenecid (non specifico per le malattie cardiache) era associato a una riduzione del 9% del rischio di ricovero per scompenso cardiaco. Questi studi sostengono fortemente la sicurezza e la potenziale efficacia del probenecid per migliorare la funzione sistolica e la necessità di uno studio più ampio e di maggiore durata che valuti anche i risultati funzionali e dello stato di salute oltre alla funzione sistolica.

L'obiettivo generale di questo studio è il trattamento di veterani ambulatoriali con insufficienza cardiaca NYHA II-III con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) con probenecid per migliorare la funzione sistolica e sanitaria. Nello specifico, i ricercatori stanno proponendo uno studio in tre siti in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, che valuterà se il probenecid orale somministrato a 1 gr. per via orale due volte al giorno per 180 giorni in pazienti con NYHA II-III HFrEF migliora la funzione sistolica misurata tramite frazione di eiezione con ecocardiografia (obiettivo 1); migliora lo stato funzionale misurato mediante test da sforzo (obiettivo 2); e migliora lo stato di salute specifico dell'insufficienza cardiaca misurato dal Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) e lo stato di salute generale misurato dall'EQ5D (obiettivo 3).