Re-Prosper HF-studien (Re-Prosper HF)

Hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF) är en vanlig orsak till antagning inom Veterans Affairs (VA) Health Care System. Det är associerat med allvarlig försämring av fysisk och mental hälsostatus och har en hög 5-års dödlighet på ~75%. Även om betydande framsteg har gjorts för att förstå dess patofysiologi, är dess hantering och behandling för närvarande baserad på terapeutisk inriktning av ett begränsat antal receptorer och vägar.

Utredarnas team och andra har gjort stora framsteg under de senaste åren genom att förstå och utnyttja Transient Potential Receptor superfamiljen som regulatorer av kardiovaskulär funktion. Specifikt har utredarnas laboratorium undersökt rollen som subtypen vanilloid 2 (TRPV2) spelar för att reglera kalciumhantering och kontraktilitet. Detta arbete har fått forskare att förstå att TRPV2 modulerar kontraktilitet genom att öka kalciumcykling i myocyter på takt-till-slag-basis.

Utredarna har använt probenecid, ett generiskt, globalt tillgängligt läkemedel med en extremt säker profil som har använts i decennier som behandling för gikt, som en TRPV2-agonist. Utredarnas arbete med detta läkemedel har visat att det är en potent inotrop utan apoptotiska, kronotropa eller arytmogena effekter i kardiomyocyter in vitro såväl som in vivo murina och svinmodeller. Dessa fynd har tagits till sängen med en nyligen publicerad liten fas 2-studie av 20 vuxna patienter med HFrEF (ReProsper HF-pilotstudien) där utredarna visade en genomsnittlig förbättring av vänsterkammars systoliska och diastoliska funktion utan biverkningar efter endast 1 veckas behandling. Användningen av probenecid i HFrEF stöddes också indirekt av en nyligen genomförd retrospektiv studie av cirka 40 000 patienter i Medicare-databasen som fann att behandling med probenecid (inte specifikt för hjärtsjukdom) var associerad med en 9% minskad risk för HF-sjukhusinläggning. Dessa studier argumenterar starkt för säkerheten och den potentiella effekten av probenecid för att förbättra den systoliska funktionen och behovet av en större studie, och av längre varaktighet som även utvärderar funktions- och hälsostatusutfall utöver systolisk funktion.

Det övergripande syftet med denna studie är behandling av polikliniska veteraner med NYHA II-III hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF) med probenecid för att förbättra systolisk funktion och hälsofunktion. Specifikt föreslår utredarna en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad prövning med tre platser som kommer att bedöma om oral probenecid administreras vid 1 gr. oralt två gånger per dag i 180 dagar hos patienter med NYHA II-III HFrEF förbättrar den systoliska funktionen mätt via ejektionsfraktion med ekokardiografi (mål 1); förbättrar funktionsstatus mätt genom träningsstresstest (mål 2); och förbättrar självrapporterat hjärtsviktsspecifikt hälsotillstånd mätt med Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) och övergripande hälsostatus mätt med EQ5D (mål 3).