Nivolumab+Ipilimumab+RT i MSS mCRC

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom av kolorektal opprinnelse
• Alder >18 år.
• ECOG-ytelsesstatus <1
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder

• Deltakerne må ha normal organ- og margfunksjon som definert i tabell 1, alle screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager etter protokollregistrering.

  • Tabell 1 Laboratorieverdier for tilstrekkelig organfunksjon:

    • Systemlaboratorieverdi

      • Hematologisk

        • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000 /mcL
        • Hvitt blodtelling (WBC) ≥2000 /mcL
        • Blodplater ≥75 000 / mcL
        • Hemoglobin ≥7,5 g/dL

      • Nyre

        • Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤ Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl)

          • 40 mL/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen nedenfor): Hunn CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL Mann CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 1,00 72 x serumkreatinin i mg/dL

      • Hepatisk

        • Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN (personer med Gilbert syndrom kan ha en total bilirubin <3 mg/dL
        • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for forsøkspersoner med levermetastaser

      • Koagulasjon

        • International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

        • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤2,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

          • Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke passende prevensjonsmetode(r). WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 5 måneder (30 dager pluss tiden det tar for nivolumab å gjennomgå fem halveringstider) etter siste dose av undersøkelseslegemiddel.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG).
• Kvinner må ikke amme.
• Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år. Menn som får nivolumab og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil bli bedt om å følge prevensjon i en periode på 7 måneder etter siste dose av forsøksproduktet. Kvinner som ikke er i fertil alder, dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile, samt azoospermiske menn trenger ikke prevensjon.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Hvis aktuelt, stabil dose deksametason 2 mg eller mindre (eller tilsvarende dose av et annet steroid) i 7 dager før behandlingsstart.
• En tidligere ubestrålt målbar lesjon mottakelig for strålebehandling 8 Gy x 3 og kan møte dosebegrensninger, og en annen ubestrålt målbar lesjon > 1 cm i størrelse (>15 mm for nodalsykdom) utenfor strålefeltet som kan brukes som målbar sykdom.
• Kolorektale pasienter skal ha dokumentasjon på mikrosatellittstatus: MSS eller pMMR.

Immunhistokjemi (IHC) og/eller PCR er akseptabelt.

• Kolorektale pasienter må ha fått en hvilken som helst tidligere kombinasjon av fluorouracil (5FU), irinotekan og oksaliplatin, eller ha kontraindikasjon/intoleranse mot å få disse midlene.

Pasienter kan ha mottatt disse midlene samlet eller sekvensielt.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi, målrettet terapi med små molekyler eller studieterapi innen 14 dager etter protokollbehandling, eller de som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 2 uker tidligere. Forsøkspersoner med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien. Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
• Pasienter som har fått stråling innen 8 uker før protokollregistrering.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter ekskluderes hvis de har en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom som ikke er oppført nedenfor. Forsøkspersoner har tillatelse til å melde seg på hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger.
• Pasienter ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 12 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 12 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Pasienter har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon).

Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om > 12 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt.

• Pasienter ekskluderes hvis de tidligere har mottatt anti-CTLA-4-behandling. Tidligere anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling er tillatt med 6 måneders utvaskingsperiode med mindre følgende behandlingsrelaterte toksisiteter er tilstede:

  • Eventuell toksisitet NCI CTCAE grad >/= 3 fra tidligere immunterapi som ikke gikk over til grad 1 med eller uten immunsuppressiv terapi. Pasienter må være av med all immunsuppressiv behandling før registrering.
  • Myokarditt, uansett grad.
  • Lungebetennelse, uansett grad.
  • Pasienter med grad 2 hepatitt eller kolitt vil bli evaluert fra sak til sak og kan bare inkluderes etter konsultasjon med en gastroenterolog og studielegen.
• Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Ingen aktiv eller kronisk HBV eller HCV. Pasienter ekskluderes hvis de har en positiv test for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon. Personer med en historie med HBV eller HCV krever dokumentasjon på fullført behandling, ytterligere testing er ikke nødvendig.
• Pasienter ekskluderes dersom de har tidligere testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).

Disse deltakerne har økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsterapi når indisert.

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, som starter med forhåndsscreening eller screeningbesøk gjennom 5 måneder for kvinner og 7 måneder for menn, etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling.

Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden og plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.

• Har kjent historie med eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Har fått en levende/dempet vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi.

Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

• Historie med allergi for å studere legemiddelkomponenter.
• Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff.
• Ukontrollerte hjernemetastaser. Pasienter behandlet med stråling > 4 uker før med oppfølgingsbilder som viser kontroll er kvalifisert