Nivolumab+Ipilimumab+RT MSS mCRC-ben

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt colorectalis eredetű adenokarcinómával kell rendelkezniük
• Életkor >18 év.
• ECOG teljesítmény állapota <1
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam

• A résztvevőknek az 1. táblázatban meghatározott normális szervi és csontvelői funkcióval kell rendelkezniük, az összes szűrőlaboratóriumot a protokoll regisztrációját követő 14 napon belül el kell végezni.

  • 1. táblázat: Megfelelő szervfunkciók laboratóriumi értékei:

    • Rendszer laboratóriumi értéke

      • Hematológiai

        • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1000 /mcL
        • Fehérvérszám (WBC) ≥2000 /mcL
        • Vérlemezkék ≥75 000 / mcL
        • Hemoglobin ≥7,5 g/dl

      • Vese

        • Szérum kreatinin VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance (GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett) ≤ Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance (CrCl)

          • 40 ml/perc (ha az alábbi Cockcroft-Gault képletet használja): Női CrCl = (140 - életkor években) x súly kg-ban x 0,85 72 x szérum kreatinin mg/dl-ben Férfi CrCl = (140 - életkor években) x súly kg-ban x 1,00 72 x szérum kreatinin mg/dl-ben

      • Máj

        • A szérum összbilirubin ≤ 1,5-szerese a felső határértéknek (Gilbert-szindrómás alanyok összbilirubinszintje <3 mg/dl lehet
        • AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN VAGY ≤ 5 X ULN májmetasztázisos alanyoknál

      • Alvadás

        • Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van

        • Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 2,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a PTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van

          • A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani.
• A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) megfelelő fogamzásgátlási módszer(eke)t kell alkalmazniuk. A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére 5 hónapig (30 nap plusz a nivolumab öt felezési idejéhez szükséges idő) a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.
• Fogamzóképes nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük (minimális érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység).
• A nők nem szoptathatnak.
• A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelensége kevesebb, mint évi 1%. A nivolumabot kapó és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően 7 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást. Nem fogamzóképes nők, azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek, valamint azoospermiás férfiak nem igényelnek fogamzásgátlást.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.
• Adott esetben a dexametazon 2 mg vagy annál kevesebb stabil adagja (vagy egy másik szteroid ezzel egyenértékű dózisa) a kezelés megkezdése előtt 7 napig.
• Egy korábban nem besugárzott mérhető lézió, amely 8 Gy x 3 sugárterápiára alkalmas, és megfelel a dóziskorlátoknak, és egy másik, besugárzatlan mérhető lézió, amelynek mérete > 1 cm (>15 mm csomóponti betegség esetén) a sugármezőn kívül, amely mérhető betegségként használható.
• A kolorektális betegeknek rendelkezniük kell a mikroszatellita állapotáról: MSS vagy pMMR.

Az immunhisztokémia (IHC) és/vagy a PCR elfogadható.

• A kolorektális betegeknek a Fluorouracil (5FU), az irinotekán és az oxaliplatin bármely kombinációját kell kapniuk, vagy ellenjavallattal/intoleranciával kell szembenézniük ezeknek a szereknek.

A betegek ezeket a szereket együtt vagy egymás után kaphatták.

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy tanulmányi terápiában részesültek a protokollos kezelést követő 14 napon belül, vagy azok, akik nem gyógyultak meg (vagyis ≤ 1. fokozat vagy kiinduláskor) a több mint 2 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből. A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra. Ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a terápia megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Azok a betegek, akik a protokoll regisztrációját megelőző 8 héten belül sugárkezelésben részesültek.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
• Az alábbiakban felsoroltaktól eltérő aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségben szenvedő betegek kizárásra kerülnek. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem ismétlődő állapotok esetén engedélyezett a beiratkozás.
• Kizárják azokat a betegeket, akik a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidokkal (> 12 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel. Aktív autoimmun betegség hiányában a napi 12 mg prednizon ekvivalens feletti inhalációs vagy helyi szteroidok és mellékvese-pótló dózisok megengedettek. Az alanyok számára megengedett a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok használata (minimális szisztémás felszívódás mellett).

A szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek, még akkor is, ha > 12 mg/nap prednizon ekvivalens. Megengedett egy rövid kortikoszteroid-kúra profilaxis (pl. kontrasztfesték allergia) vagy nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére.

• Azok a betegek kizárásra kerülnek, akik korábban anti-CTLA-4 kezelésben részesültek. Előzetes anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápia megengedett 6 hónapos kiürülési periódussal, kivéve, ha a következő kezeléssel összefüggő toxicitások állnak fenn:

  • Bármilyen NCI CTCAE fokozatú >/= 3 toxicitás a korábbi immunterápia során, amely nem oldódott 1. fokozatra immunszuppresszív terápia mellett vagy anélkül. A betegeknek minden immunszuppresszív kezelést ki kell zárniuk a felvétel előtt.
  • Szívizomgyulladás, bármilyen fokozatú.
  • Pneumonitis, bármilyen fokozatú.
  • A 2-es fokozatú hepatitisben vagy vastagbélgyulladásban szenvedő betegeket eseti alapon értékelik, és csak a gasztroenterológussal és a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
• Ismert aktív tbc (Bacillus Tuberculosis) kórtörténete.
• Nincs aktív vagy krónikus HBV vagy HCV. Kizárják azokat a betegeket, akik akut vagy krónikus fertőzésre utaló hepatitis B vírus felületi antigénre (HBV sAg) vagy hepatitis C vírus ribonukleinsavra (HCV antitest) pozitív tesztet mutatnak. A HBV vagy HCV anamnézisében szereplő alanyok esetében a kezelés befejezését dokumentálni kell, további vizsgálatok nem szükségesek.
• Kizárják azokat a betegeket, akiknek ismert, hogy a kórelőzményében pozitív lett a humán immundeficiencia vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS).

Ezeknél a résztvevőknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő résztvevőknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha indokolt.

• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társas helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűréssel, nők esetében 5 hónapig, férfiak esetében 7 hónapig, a próbakezelés utolsó adagját követően.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel.

Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma és a potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámrák vagy az in situ méhnyakrák.

• Ismert anamnézisében aktív, nem fertőző tüdőgyulladás, vagy annak bármilyen bizonyítéka.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• Élő/gyengített vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül.

Megjegyzés: A szezonális influenza elleni védőoltások általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.

• A vizsgált gyógyszerkomponensekre adott allergia története.
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében.
• Kontrollálatlan agyi metasztázisok. Azok a betegek, akiket több mint 4 héttel korábban sugárzással kezeltek kontrollt mutató képalkotó vizsgálattal, jogosultak