Nivolumabi+Ipilimumabi+RT MSS-mCRC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla tulee olla histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kolorektaalista alkuperää oleva adenokarsinooma
• Ikä > 18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​<1
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta

• Osallistujilla on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta taulukossa 1 määritellyllä tavalla. Kaikki seulontalaboratoriot tulee suorittaa 14 päivän kuluessa tutkimussuunnitelman rekisteröinnistä.

  • Taulukko 1 Riittävän elimen toiminnan laboratorioarvot:

    • Järjestelmän laboratorioarvo

      • Hematologinen

        • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1000 /mcL
        • Valkoveren määrä (WBC) ≥2000 /mcL
        • Verihiutaleet ≥75 000 / mcl
        • Hemoglobiini ≥7,5 g/dl

      • Munuaiset

        • Seerumin kreatiniini TAI Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijaan)≤ Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl)

          • 40 ml/min (jos käytetään alla olevaa Cockcroft-Gault-kaavaa): Naisen CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 0,85 72 x seerumin kreatiniini mg/dl Miesten CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 1,00 72 x seerumin kreatiniini mg/dl

      • Maksa

        • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN (potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini voi olla <3 mg/dl
        • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN TAI ≤ 5 X ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja

      • Koagulaatio

        • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 X ULN, ellei henkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella

        • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 2,5 X ULN, ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien aiotun käytön mukaan

          • Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on käytettävä asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä. WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 5 kuukauden ajan (30 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliintumisajan saavuttamiseen) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö).
• Naiset eivät saa imettää.
• Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa. Nivolumabia saavia miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä, eli postmenopausaaliset tai kirurgisesti steriilit, sekä atsoospermiset miehet eivät tarvitse ehkäisyä.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Tarvittaessa vakaa annos deksametasonia 2 mg tai vähemmän (tai vastaava annos toista steroidia) 7 päivän ajan ennen hoidon aloittamista.
• Yksi aikaisemmin säteilyttämätön mitattava leesio, joka on soveltuva sädehoitoon 8 Gy x 3 ja joka voi täyttää annosrajoitukset, ja toinen säteilyttämätön mitattava leesio, jonka koko on > 1 cm (> 15 mm solmukudossairauteen) säteilykentän ulkopuolella, jota voidaan käyttää mitattavana sairautena.
• Kolorektaalisilla potilailla on oltava dokumentaatio mikrosatelliitin tilasta: MSS tai pMMR.

Immunohistokemia (IHC) ja/tai PCR ovat hyväksyttäviä.

• Kolorektaalisten potilaiden on täytynyt saada mitä tahansa fluorourasiilin (5FU), irinotekaanin ja oksaliplatiinin yhdistelmää tai heillä on oltava vasta-aihe/intoleranssi näiden aineiden saamiseen.

Potilaat ovat saattaneet saada nämä aineet kaikki yhdessä tai peräkkäin.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, kohdennettua pienmolekyylihoitoa tai tutkimushoitoa 14 päivän kuluessa protokollahoidosta, tai ne, jotka eivät ole toipuneet (eli ≤ 1. asteen tai lähtötilanteessa) yli 2 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista. Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat päteä tutkimukseen. Jos koehenkilölle tehtiin suuri leikkaus, hänen on oltava toipunut riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen aiheuttamista komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
• Potilaat, jotka ovat saaneet säteilyä 8 viikon aikana ennen tutkimussuunnitelman rekisteröintiä.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Potilaat suljetaan pois, jos heillä on jokin muu kuin alla lueteltu aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Koehenkilöt voivat ilmoittautua, jos heillä on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäljellä oleva kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta.
• Potilaat suljetaan pois, jos heillä on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 12 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset > 12 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole. Koehenkilöt saavat käyttää paikallisia, okulaarisia, nivelensisäisiä, intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä).

Systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja, vaikka prednisonia vastaavat > 12 mg/vrk. Lyhyt kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu.

• Potilaat suljetaan pois, jos he ovat aiemmin saaneet anti-CTLA-4-hoitoa. Aiempi anti-PD-1- tai anti-PD-L1-hoito on sallittu kuuden kuukauden huuhtoutumisjaksolla, ellei seuraavia hoitoon liittyviä toksisuuksia ole:

  • Mikä tahansa myrkyllisyys NCI CTCAE -asteella >/= 3 aikaisemmasta immunoterapiasta, joka ei hävinnyt asteeseen 1 immunosuppressiivisella hoidolla tai ilman sitä. Potilaiden tulee olla poissa kaikesta immunosuppressiivisesta hoidosta ennen ilmoittautumista.
  • Sydänlihastulehdus, mikä tahansa aste.
  • Pneumoniitti, mikä tahansa aste.
  • Potilaat, joilla on asteen 2 hepatiitti tai paksusuolentulehdus, arvioidaan tapauskohtaisesti, ja ne voidaan ottaa mukaan vain gastroenterologin ja tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
• Ei aktiivista tai kroonista HBV:tä tai HCV:tä. Potilaat suljetaan pois, jos heillä on positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapolle (HCV-vasta-aine), joka viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon. Koehenkilöt, joilla on ollut HBV tai HCV, edellyttävät dokumentaatiota hoidon päättymisestä, lisätestejä ei vaadita.
• Potilaat suljetaan pois, jos heillä on tiedetty olevan positiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai tiedossa hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS).

Näillä osallistujilla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan osallistujille, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa.

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 5 kuukauden ajan naisilla ja 7 kuukauden ajan miehillä viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa.

Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä ja mahdollisesti parantavan hoidon läpikäynyt ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä.

• Hänellä on tunnettu historia tai näyttöä aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Hän on saanut elävän/heikennetyn rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta.

Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

• Allergia tutkimuslääkkeiden komponenteille.
• Aiempi vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle.
• Hallitsemattomat aivometastaasit. Potilaat, joita on hoidettu säteilyllä > 4 viikkoa ennen seurantakuvausta, joka osoittaa kontrollin, ovat kelvollisia