Nivolumab+Ipilimumab+RT bei mCRC mit MSS

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom kolorektalen Ursprungs haben
• Alter >18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus <1
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten

• Die Teilnehmer müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion gemäß Tabelle 1 verfügen. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Protokollregistrierung durchgeführt werden.

  • Tabelle 1: Angemessene Laborwerte für die Organfunktion:

    • Systemlaborwert

      • Hämatologische

        • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/mcL
        • Weißes Blutbild (WBC) ≥2000 /mcL
        • Blutplättchen ≥75.000 / mcL
        • Hämoglobin ≥7,5 g/dl

      • Nieren

        • Serumkreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl)

          • 40 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel unten): CrCl weiblich = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 72 x Serumkreatinin in mg/dL CrCl männlich = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 72 x Serumkreatinin in mg/dL

      • Leber

        • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN (Personen mit Gilbert-Syndrom können einen Gesamtbilirubinwert von <3 mg/dl haben
        • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN ODER ≤ 5 X ULN für Patienten mit Lebermetastasen

      • Koagulation

        • International Normalised Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

        • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤2,5 X ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

          • Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 5 Monate (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten).
• Frauen dürfen nicht stillen.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode anwenden, deren Versagensrate weniger als 1 % pro Jahr beträgt. Männer, die Nivolumab erhalten und mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an der Empfängnisverhütung festzuhalten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, also postmenopausal oder chirurgisch unfruchtbar sind, sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Gegebenenfalls eine stabile Dosis Dexamethason von 2 mg oder weniger (oder eine entsprechende Dosis eines anderen Steroids) für 7 Tage vor Beginn der Behandlung.
• Eine zuvor unbestrahlte messbare Läsion, die einer Strahlentherapie von 8 Gy x 3 zugänglich ist und Dosisbeschränkungen erfüllen kann, und eine weitere unbestrahlte messbare Läsion mit einer Größe von > 1 cm (> 15 mm bei Lymphknotenerkrankung) außerhalb des Strahlungsfelds, die als messbare Erkrankung verwendet werden kann.
• Bei kolorektalen Patienten muss der Mikrosatellitenstatus dokumentiert sein: MSS oder pMMR.

Immunhistochemie (IHC) und/oder PCR sind akzeptabel.

• Kolorektale Patienten müssen zuvor eine Kombination aus Fluorouracil (5FU), Irinotecan und Oxaliplatin erhalten haben oder eine Kontraindikation/Unverträglichkeit gegenüber der Einnahme dieser Wirkstoffe aufweisen.

Die Patienten haben diese Wirkstoffe möglicherweise alle zusammen oder nacheinander erhalten.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen nach der Protokollbehandlung eine Chemotherapie, eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder eine Studientherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 2 Wochen zuvor verabreicht wurden, nicht erholt haben (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). Eine Ausnahme von diesem Kriterium bilden Probanden mit einer Neuropathie ≤ Grad 2, die sich möglicherweise für die Studie qualifizieren. Wenn sich der Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Patienten, die innerhalb von 8 Wochen vor der Protokollregistrierung einer Bestrahlung unterzogen wurden.
• Teilnehmer, die andere Ermittler erhalten.
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie an einer anderen aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung als den unten aufgeführten leiden. Probanden dürfen sich einschreiben, wenn sie Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, eine Resthypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung haben, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten.
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments an einer Erkrankung leiden, die eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 12 mg Prednisonäquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen > 12 mg tägliches Prednisonäquivalent sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Den Probanden ist die Anwendung topischer, okularer, intraartikulärer, intranasaler und inhalativer Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) gestattet.

Physiologische Ersatzdosen systemischer Kortikosteroide sind zulässig, auch wenn sie > 12 mg Prednisonäquivalente pro Tag betragen. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von nicht-autoimmunen Erkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom Spättyp durch Kontaktallergen) ist zulässig.

• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie zuvor eine Anti-CTLA-4-Therapie erhalten haben. Eine vorherige Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie ist mit einer Auswaschphase von 6 Monaten zulässig, es sei denn, die folgenden behandlungsbedingten Toxizitäten liegen vor:

  • Jegliche Toxizität NCI CTCAE-Grad >/= 3 aus einer früheren Immuntherapie, die mit oder ohne immunsuppressive Therapie nicht auf Grad 1 zurückging. Vor der Einschreibung müssen die Patienten jegliche immunsuppressive Therapie abgesetzt haben.
  • Myokarditis, jeglicher Schweregrad.
  • Pneumonitis jeglichen Grades.
  • Patienten mit Hepatitis oder Kolitis Grad 2 werden von Fall zu Fall beurteilt und dürfen nur nach Rücksprache mit einem Gastroenterologen und dem Studienarzt eingeschlossen werden.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).
• Kein aktives oder chronisches HBV oder HCV. Patienten werden ausgeschlossen, wenn bei ihnen ein positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) vorliegt, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Personen mit einer HBV- oder HCV-Vorgeschichte benötigen eine Dokumentation des Behandlungsabschlusses, weitere Tests sind nicht erforderlich.
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn bei ihnen bekanntermaßen positive Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) vorliegen.

Bei diesen Teilnehmern besteht ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarksuppressiven Therapie behandelt werden. Bei Teilnehmern, die bei Bedarf eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden entsprechende Studien durchgeführt.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit der Voruntersuchung oder dem Screening-Besuch bis 5 Monate bei Frauen und 7 Monate bei Männern nach der letzten Dosis der Versuchsbehandlung.
• Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.

Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut und Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs.

• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nichtinfektiösen Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff/abgeschwächten Impfstoff erhalten.

Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.

• Vorgeschichte einer Allergie zur Untersuchung von Arzneimittelbestandteilen.
• Schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper in der Vorgeschichte.
• Unkontrollierte Hirnmetastasen. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die mehr als 4 Wochen zuvor einer Strahlentherapie unterzogen wurden und deren Nachuntersuchung eine Kontrolle zeigt