Ниволумаб+Ипилимумаб+ЛТ при MSS мКРР

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную аденокарциному колоректального происхождения.
• Возраст >18 лет.
• Статус производительности ECOG <1
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как указано в таблице 1, все скрининговые лаборатории должны быть выполнены в течение 14 дней после регистрации протокола.

  • Таблица 1 Лабораторные показатели адекватной функции органов:

    • Системная лабораторная ценность

      • Гематологический

        • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мкл
        • Количество лейкоцитов (WBC) ≥2000/мкл
        • Тромбоциты ≥75 000/мкл
        • Гемоглобин ≥7,5 г/дл

      • почечная

        • Креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤ креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl)

          • 40 мл/мин (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта): CrCl у женщин = (140 – возраст в годах) x вес в кг x 0,85 72 x креатинин сыворотки в мг/дл CrCl у мужчин = (140 – возраст в годах) x вес в кг x 1,00 72 x креатинин сыворотки в мг/дл

      • печеночный

        • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН (у пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин может быть <3 мг/дл).
        • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 3 X ULN ИЛИ ≤ 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень

      • Коагуляция

        • Международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT) ≤1,5 ​​X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов

        • Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤2,5 х ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов

          • Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать соответствующие методы контрацепции. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 5 месяцев (30 дней плюс время, необходимое для прохождения ниволумабом пяти периодов полувыведения) после последней дозы исследуемого препарата.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ).
• Женщины не должны кормить грудью.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет рекомендовано соблюдать меры контрацепции в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого продукта. Женщины, не способные к деторождению, т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные, а также мужчины с азооспермией не нуждаются в контрацепции.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Если применимо, стабильная доза дексаметазона 2 мг или менее (или эквивалентная доза другого стероида) в течение 7 дней до начала лечения.
• Одно ранее необлученное поддающееся измерению поражение, поддающееся лучевой терапии 8 Гр x 3 и удовлетворяющее ограничениям по дозе, и другое необлученное поддающееся измерению поражение размером > 1 см (> 15 мм для лимфоузлов) вне поля облучения, которое можно использовать в качестве поддающегося измерению заболевания.
• Пациенты с колоректальным заболеванием должны иметь документацию о микросателлитном статусе: MSS или pMMR.

Допустимы иммуногистохимия (ИГХ) и/или ПЦР.

• Пациенты с колоректальным заболеванием должны ранее получать любую комбинацию фторурацила (5FU), иринотекана и оксалиплатина или иметь противопоказания/непереносимость к приему этих препаратов.

Пациенты могли получать эти агенты все вместе или последовательно.

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или исследуемую терапию в течение 14 дней после лечения по протоколу, или те, кто не выздоровел (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных агентами, введенными более чем за 2 недели до этого. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Пациенты, подвергшиеся облучению в течение 8 недель до регистрации протокола.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Пациенты исключаются, если у них есть активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание, отличное от перечисленных ниже. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Пациенты исключаются, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 12 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 12 мг эквивалента преднизолона в день. Субъектам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией).

Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если > 12 мг/день в эквиваленте преднизолона. Допускается короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).

• Пациенты исключаются, если они ранее получали терапию против CTLA-4. Предварительная анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапия разрешена с 6-месячным периодом вымывания, если не присутствуют следующие виды токсичности, связанные с лечением:

  • Любая токсичность NCI CTCAE степени>/= 3 в результате предыдущей иммунотерапии, которая не разрешилась до степени 1 с иммуносупрессивной терапией или без нее. Перед включением в исследование пациенты должны отказаться от любой иммуносупрессивной терапии.
  • Миокардит любой степени.
  • Пневмонит любой степени.
  • Пациенты с гепатитом 2 степени или колитом будут оцениваться в каждом конкретном случае и могут быть включены только после консультации с гастроэнтерологом и врачом-исследователем.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• Нет активного или хронического HBV или HCV. Пациентов исключают из исследования, если у них имеется положительный результат теста на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), что указывает на острую или хроническую инфекцию. Субъектам с историей HBV или HCV требуется документация о завершении лечения, дальнейшее тестирование не требуется.
• Пациенты исключаются, если у них в анамнезе был положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Эти участники подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга через 5 месяцев для женщин и 7 месяцев для мужчин, после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения.

Исключения включают базально-клеточный рак кожи и плоскоклеточный рак кожи, который подвергся потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.

• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Получил живую/аттенуированную вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.

Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

• Аллергия в анамнезе на изучение компонентов препарата.
• В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело.
• Неконтролируемые метастазы в головной мозг. Пациенты, получавшие лучевую терапию более чем за 4 недели до этого, с последующей визуализацией, показывающей контроль, имеют право на участие.