Nivolumab+Ipilimumab+RT en MSS mCRC

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener adenocarcinoma de origen colorrectal confirmado histológica o citológicamente
• Edad >18 años.
• Estado funcional ECOG <1
• Esperanza de vida mayor a 3 meses

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define en la Tabla 1, todos los análisis de laboratorio de detección deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al registro del protocolo.

  • Tabla 1 Valores adecuados de laboratorio de función orgánica:

    • Valor de laboratorio del sistema

      • Hematológico

        • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000 /mcL
        • Conteo de glóbulos blancos (WBC) ≥2000 /mcL
        • Plaquetas ≥75.000 / mcL
        • Hemoglobina ≥7,5 g/dL

      • Renal

        • Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl)≤ Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl)

          • 40 ml/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación): CrCl femenino = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85 72 x creatinina sérica en mg/dl CrCl masculino = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00 72 x creatinina sérica en mg/dL

      • Hepático

        • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 X LSN (los sujetos con síndrome de Gilbert pueden tener una bilirrubina total <3 mg/dL
        • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas

      • Coagulación

        • Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​X LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

        • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤2.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

          • El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar métodos anticonceptivos apropiados. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 5 meses (30 días más el tiempo necesario para que nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG).
• Las mujeres no deben estar amamantando.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 7 meses después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil, es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos, no requieren anticoncepción.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Si corresponde, dosis estable de dexametasona de 2 mg o menos (o dosis equivalente de otro esteroide) durante 7 días antes del inicio del tratamiento.
• Una lesión medible no irradiada previamente susceptible de radioterapia 8 Gy x 3 y que puede cumplir con las restricciones de dosis, y otra lesión medible no irradiada > 1 cm de tamaño (> 15 mm para enfermedad ganglionar) fuera del campo de radiación que puede usarse como enfermedad medible.
• Los pacientes colorrectales deben tener documentación del estado de microsatélites: MSS o pMMR.

La inmunohistoquímica (IHC) y/o la PCR son aceptables.

• Los pacientes colorrectales deben haber recibido cualquier combinación previa de fluorouracilo (5FU), irinotecán y oxaliplatino, o tener una contraindicación/intolerancia para recibir estos agentes.

Los pacientes pueden haber recibido estos agentes todos juntos o secuencialmente.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida o terapia de estudio dentro de los 14 días posteriores al tratamiento del protocolo, o aquellos que no se hayan recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 2 semanas antes. Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio. Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Pacientes que hayan recibido radiación dentro de las 8 semanas anteriores al registro del protocolo.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Los pacientes están excluidos si tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada distinta de las enumeradas a continuación. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Los pacientes están excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 12 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 12 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Los sujetos pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima).

Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 12 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).

• Los pacientes están excluidos si han recibido previamente terapia anti-CTLA-4. Se permite la terapia previa anti-PD-1 o anti-PD-L1 con un período de lavado de 6 meses, a menos que estén presentes las siguientes toxicidades relacionadas con el tratamiento:

  • Cualquier toxicidad de grado NCI CTCAE >/= 3 de inmunoterapia previa que no se resolvió a grado 1 con o sin terapia inmunosupresora. Los pacientes deben estar fuera de toda terapia inmunosupresora antes de la inscripción.
  • Miocarditis, cualquier grado.
  • Neumonitis, cualquier grado.
  • Los pacientes con hepatitis o colitis de grado 2 se evaluarán caso por caso y solo se podrán incluir después de consultar con un gastroenterólogo y el médico del estudio.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Sin VHB o VHC activos o crónicos. Los pacientes están excluidos si tienen una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica una infección aguda o crónica. Los sujetos con antecedentes de VHB o VHC requieren documentación de finalización del tratamiento, no se requieren más pruebas.
• Los pacientes están excluidos si tienen antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.

Estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento de supresión de la médula. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 5 meses para mujeres y 7 meses para hombres, después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo.

Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel y el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o cáncer de cuello uterino in situ.

• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Ha recibido una vacuna viva/atenuada dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.

Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

• Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Metástasis cerebrales no controladas. Los pacientes tratados con radiación > 4 semanas antes con imágenes de seguimiento que muestren control son elegibles