Nivolumab+Ipilimumab+RT i MSS mCRC

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom af kolorektal oprindelse
• Alder >18 år.
• ECOG ydeevnestatus <1
• Forventet levetid på mere end 3 måneder

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret i tabel 1, alle screeningslaboratorier skal udføres inden for 14 dage efter protokolregistrering.

  • Tabel 1 Laboratorieværdier for tilstrækkelig organfunktion:

    • Systemlaboratorieværdi

      • Hæmatologisk

        • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1000/mcL
        • Hvidt blodtal (WBC) ≥2000/mcL
        • Blodplader ≥75.000 / mcL
        • Hæmoglobin ≥7,5 g/dL

      • Renal

        • Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤ Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl)

          • 40 mL/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen nedenfor): Hun CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL Mand CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00 72 x serumkreatinin i mg/dL

      • Hepatisk

        • Serum total bilirubin ≤ 1,5 X ULN (personer med Gilbert syndrom kan have en total bilirubin <3 mg/dL
        • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser

      • Koagulering

        • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen modtager antikoagulantbehandling, så længe PT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

        • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤2,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia

          • Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal anvende passende præventionsmetode(r). WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 5 måneder (30 dage plus den tid, det tager for nivolumab at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder HCG).
• Kvinder må ikke amme.
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 7 måneder efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile, samt azoospermiske mænd behøver ikke prævention.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Hvis det er relevant, stabil dosis af dexamethason 2 mg eller mindre (eller tilsvarende dosis af et andet steroid) i 7 dage før påbegyndelse af behandlingen.
• En tidligere ubestrålet målbar læsion, der er modtagelig for strålebehandling 8 Gy x 3 og kan opfylde dosisbegrænsninger, og en anden ubestrålet målbar læsion > 1 cm i størrelse (>15 mm for nodalsygdom) uden for strålefeltet, der kan bruges som målbar sygdom.
• Kolorektale patienter skal have dokumentation for mikrosatellitstatus: MSS eller pMMR.

Immunhistokemi (IHC) og/eller PCR er acceptabel.

• Kolorektale patienter skal have modtaget en hvilken som helst tidligere kombination af Fluorouracil (5FU), Irinotecan og Oxaliplatin, eller have en kontraindikation/intolerance over for at modtage disse midler.

Patienter kan have modtaget disse midler samlet eller sekventielt.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller undersøgelsesterapi inden for 14 dage efter protokolbehandling, eller dem, der ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 2 uger tidligere. Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen. Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
• Patienter, der har fået bestråling inden for 8 uger før protokolregistrering.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienter udelukkes, hvis de har en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, som ikke er anført nedenfor. Forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger.
• Patienter udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 12 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter indgivelse af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser > 12 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Forsøgspersoner har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption).

Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom > 12 mg/dag prednisonækvivalenter. En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt.

• Patienter udelukkes, hvis de tidligere har modtaget anti-CTLA-4-behandling. Forudgående anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling er tilladt med en udvaskningsperiode på 6 måneder, medmindre følgende behandlingsrelaterede toksiciteter er til stede:

  • Enhver toksicitet NCI CTCAE grad >/= 3 fra tidligere immunterapi, der ikke forsvandt til grad 1 med eller uden immunsuppressiv behandling. Patienter skal have fri for al immunsuppressiv behandling før indskrivning.
  • Myokarditis, enhver grad.
  • Lungebetændelse, enhver grad.
  • Patienter med grad 2 hepatitis eller colitis vil blive evalueret fra sag til sag og kan kun inkluderes efter konsultation med en gastroenterolog og undersøgelseslægen.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Ingen aktiv eller kronisk HBV eller HCV. Patienter udelukkes, hvis de har en positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), hvilket indikerer akut eller kronisk infektion. Forsøgspersoner med en historie med HBV eller HCV kræver dokumentation for afsluttet behandling, yderligere test er ikke påkrævet.
• Patienter udelukkes, hvis de har kendt historie med at være testet positive for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).

Disse deltagere har øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget til 5 måneder for kvinder og 7 måneder for mænd, efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling.

Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden og pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.

• Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har modtaget en levende/svækket vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi.

Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

• Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter.
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof.
• Ukontrollerede hjernemetastaser. Patienter behandlet med stråling > 4 uger før med opfølgende billeddannelse, der viser kontrol, er kvalificerede