Niwolumab+Ipilimumab+RT w MSS mCRC

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie gruczolakoraka jelita grubego
• Wiek >18 lat.
• Stan sprawności ECOG <1
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak określono w Tabeli 1, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 14 dni od zarejestrowania protokołu.

  • Tabela 1 Odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji narządów:

    • Systemowa wartość laboratoryjna

      • Hematologiczne

        • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1000/ml
        • Liczba białych krwinek (WBC) ≥2000/ml
        • Płytki krwi ≥75 000/ml
        • Hemoglobina ≥7,5 g/dl

      • Nerkowy

        • Kreatynina w surowicy LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤ Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl)

          • 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta): CrCl u kobiet = (140 - wiek w latach) x waga w kg x 0,85 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL CrCl u mężczyzn = (140 - wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl

      • Wątrobiany

        • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 X GGN (osoby z zespołem Gilberta mogą mieć stężenie bilirubiny całkowitej <3 mg/dl
        • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 3 X GGN LUB ≤ 5 X GGN u osób z przerzutami do wątroby

      • Koagulacja

        • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów

        • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤2,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

          • Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji. WOCBP powinien zastosować adekwatną metodę, aby uniknąć ciąży przez 5 miesięcy (30 dni plus czas potrzebny do przejścia niwolumabu przez pięć okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanego leku.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG).
• Kobiety nie mogą karmić piersią.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę, tj. po menopauzie lub bezpłodności chirurgicznej oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Jeśli dotyczy, stabilna dawka deksametazonu 2 mg lub mniej (lub równoważna dawka innego steroidu) przez 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Jedna wcześniej nienapromieniowana mierzalna zmiana, którą można poddać radioterapii 8 Gy x 3 i która może sprostać ograniczeniom dawki, oraz inna nienaświetlana mierzalna zmiana o wielkości > 1 cm (>15 mm w przypadku choroby węzłów chłonnych) poza polem promieniowania, którą można wykorzystać jako mierzalną chorobę.
• Pacjenci z chorobą jelita grubego muszą posiadać dokumentację statusu mikrosatelitarnego: MSS lub pMMR.

Dopuszczalna jest immunohistochemia (IHC) i/lub PCR.

• Pacjenci z rakiem jelita grubego musieli wcześniej otrzymywać jakąkolwiek kombinację fluorouracylu (5FU), irynotekanu i oksaliplatyny lub mieć przeciwwskazania/nietolerancję przyjmowania tych leków.

Pacjenci mogli otrzymywać te środki razem lub po kolei.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub badaną terapię w ciągu 14 dni od leczenia zgodnego z protokołem lub ci, którzy nie wyzdrowieli (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej. Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania. Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
• Pacjenci, którzy mieli radioterapię w ciągu 8 tygodni przed rejestracją protokołu.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Pacjenci są wykluczeni, jeśli mają czynną, znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną inną niż wymienione poniżej. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.
• Pacjenci są wykluczeni, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (> 12 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawce równoważnej > 12 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Pacjentom wolno stosować kortykosteroidy miejscowe, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym).

Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli > 12 mg/dobę odpowiada prednizonowi. Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).

• Pacjenci są wykluczani, jeśli wcześniej otrzymywali terapię anty-CTLA-4. Dozwolona jest wcześniejsza terapia anty-PD-1 lub anty-PD-L1 z 6-miesięcznym okresem wypłukiwania, chyba że występują następujące objawy toksyczności związane z leczeniem:

  • Jakakolwiek toksyczność stopnia NCI CTCAE >/= 3 z poprzedniej immunoterapii, która nie ustąpiła do stopnia 1 z leczeniem immunosupresyjnym lub bez niego. Przed włączeniem do badania pacjenci muszą odstawić wszelkie leki immunosupresyjne.
  • Zapalenie mięśnia sercowego dowolnego stopnia.
  • Zapalenie płuc dowolnego stopnia.
  • Pacjenci z zapaleniem wątroby lub jelita grubego stopnia 2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku i mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z gastroenterologiem i lekarzem prowadzącym badanie.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
• Brak aktywnego lub przewlekłego HBV lub HCV. Pacjenci są wykluczeni, jeśli mają pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję. Osoby z przebytym zakażeniem HBV lub HCV wymagają udokumentowania zakończenia leczenia, dalsze badania nie są wymagane.
• Pacjenci są wykluczeni, jeśli w przeszłości mieli pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).

Ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 5 miesięcy dla kobiet i 7 miesięcy dla mężczyzn, po ostatniej dawce badanego leku.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia.

Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry i raka płaskonabłonkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.

• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Otrzymał żywą/atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.

Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

• Historia alergii do badania składników leku.
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
• Niekontrolowane przerzuty do mózgu. Kwalifikują się pacjenci leczeni promieniowaniem > 4 tygodnie wcześniej z kontrolnym badaniem obrazowym wykazującym kontrolę