MSS mCRCにおけるニボルマブ+イピリムマブ+RT

包含基準:

• 参加者は組織学的または細胞学的に結腸直腸起源の腺癌が確認されている必要があります
• 年齢 > 18 歳。
• ECOG パフォーマンス ステータス <1
• 平均余命は3か月以上

• 参加者は、表 1 に定義されている正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があり、すべてのスクリーニング検査はプロトコール登録後 14 日以内に実施する必要があります。

  • 表 1 適切な臓器機能検査値:

    • システムラボの価値

      • 血液学的

        • 絶対好中球数 (ANC) ≥1000 /mcL
        • 白血球数（WBC）≧2000/mcL
        • 血小板 ≥75,000 / mcL
        • ヘモグロビン ≥7.5 g/dL

      • 腎臓

        • 血清クレアチニン または 測定または計算されたクレアチニン クリアランス (クレアチニンまたは CrCl の代わりに GFR を使用することもできます)≤ 血清クレアチニン ≤ 1.5 x ULN またはクレアチニン クリアランス (CrCl)

          • 40 mL/min (以下の Cockcroft-Gault 式を使用する場合): 女性 CrCl = (140 - 年齢) x 体重 (kg) x 0.85 72 x 血清クレアチニン (mg/dL) 男性 CrCl = (140 - 年齢) x体重 kg x 1.00 72 x 血清クレアチニン mg/dL

      • 肝臓

        • 血清総ビリルビン ≤ 1.5 X ULN (ギルバート症候群の被験者は総ビリルビンが 3 mg/dL 未満である可能性があります)
        • 肝転移のある被験者の場合、AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN または ≤ 5 X ULN

      • 凝固

        • 国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）≤1.5 X ULN（PTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、対象が抗凝固療法を受けている場合を除く）

        • 活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤2.5 X ULN（対象が抗凝固療法を受けている場合を除く）ただし、PTTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である限り

          • クレアチニンクリアランスは、施設の基準に従って計算する必要があります。
• 妊娠の可能性のある女性 (WOCBP) は、適切な避妊方法を使用しなければなりません。 WOCBP は、治験薬の最後の投与後 5 か月間 (30 日とニボルマブの 5 つの半減期を経るのに必要な時間) は妊娠を回避するための適切な方法を使用する必要があります。
• 妊娠の可能性のある女性は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません (最低感度 25 IU/L または同等の HCG 単位)。
• 女性は授乳してはいけません。
• WOCBP で性行為を行う男性は、失敗率が年間 1% 未満の避妊方法を使用する必要があります。 ニボルマブの投与を受けており、WOCBP により性的活動を行っている男性には、治験薬の最後の投与後 7 か月間は避妊を厳守するよう指導されます。 妊娠の可能性がない女性、すなわち閉経後または外科的に不妊である女性、および無精子症の男性は避妊を必要としません。
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
• 該当する場合は、治療開始前の 7 日間、安定用量のデキサメタゾン 2 mg 以下（または他のステロイドの同等用量）。
• 1 つの未照射の測定可能な病変は 8 Gy x 3 の放射線療法が可能で線量制約を満たすことができ、もう 1 つの未照射の測定可能な病変はサイズが 1 cm を超え (結節疾患の場合は 15 mm を超え)、測定可能な疾患として使用できる放射線野の外側にあります。
• 結腸直腸患者は、マイクロサテライトの状態 (MSS または pMMR) を記録する必要があります。

免疫組織化学 (IHC) および/または PCR は許容されます。

• 結腸直腸患者は、フルオロウラシル（5FU）、イリノテカン、オキサリプラチンのいずれかの組み合わせを以前に投与されたことがある、またはこれらの薬剤の投与に禁忌/不耐性がある必要があります。

患者はこれらの薬剤を一度にまたは連続して投与された可能性があります。

除外基準:

• プロトコール治療後14日以内に化学療法、標的小分子療法、または研究療法を受けた参加者、または2週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない参加者（すなわち、グレード1以下またはベースライン）。 グレード 2 以下の神経障害を有する被験者はこの基準の例外であり、研究の対象となる可能性があります。 被験者が大手術を受けた場合、治療を開始する前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復していなければなりません。
• プロトコール登録前の8週間以内に放射線治療を受けた患者。
• 他の治験薬の投与を受けている参加者。
• 以下に挙げる以外の活動性の自己免疫疾患、既知の自己免疫疾患、または自己免疫疾患の疑いがある患者は除外されます。 被験者は、白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部誘因がない場合に再発が予想されない状態を患っている場合に登録が許可されます。
• 治験薬投与後14日以内にコルチコステロイド（プレドニゾン1日当たり12mg以上）または他の免疫抑制剤による全身治療が必要な症状を呈している患者は除外される。 活動性の自己免疫疾患がない場合には、吸入または局所ステロイドおよび副腎置換用量が 1 日あたりプレドニゾン当量 12 mg を超える用量が許可されます。 被験者は、局所、眼、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイド（全身吸収が最小限）の使用を許可されます。

プレドニゾン相当量が 12 mg/日を超える場合でも、全身性コルチコステロイドの生理学的補充量は許可されます。 予防（例：造影剤アレルギー）または非自己免疫状態（例：接触アレルゲンによって引き起こされる遅延型過敏反応）の治療を目的としたコルチコステロイドの短期間の投与は許可されています。

• 以前に抗CTLA-4療法を受けたことがある患者は除外される。 以下の治療関連毒性が存在しない限り、以前の抗 PD-1 または抗 PD-L1 療法は 6 か月の休薬期間付きで許可されます。

  • -以前の免疫療法によるNCI CTCAEグレード>/= 3の毒性があり、免疫抑制療法の有無にかかわらずグレード1に回復しなかった。 患者は登録前にすべての免疫抑制療法を中止する必要があります。
  • 心筋炎、あらゆるグレード。
  • 肺炎、あらゆるグレード。
  • グレード 2 の肝炎または大腸炎の患者はケースバイケースで評価され、消化器内科医および治験医師との相談後にのみ含まれる場合があります。
• 活動性結核（結核菌）の既知の既往歴がある。
• 活動性または慢性の HBV または HCV がないこと。 急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルス表面抗原（HBV sAg）またはC型肝炎ウイルスリボ核酸（HCV抗体）の検査結果が陽性の患者は除外される。 HBV または HCV の病歴のある被験者は治療完了の文書を必要としますが、さらなる検査は必要ありません。
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) または後天性免疫不全症候群 (AIDS) の検査で陽性反応を示した既知の病歴がある患者は除外されます。

これらの参加者は、骨髄抑制療法で治療された場合、致死性感染症のリスクが高くなります。 必要に応じて、抗レトロウイルス併用療法を受けている参加者に対して適切な研究が行われます。

• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• 治験の要件への協力を妨げる可能性がある精神障害または薬物乱用障害を患っていることがわかっている。
• 妊娠中または授乳中であるか、事前スクリーニングまたはスクリーニング訪問から始まり、試験治療の最後の投与後、女性の場合は5か月、男性の場合は7か月までの予想される試験期間内に妊娠または出産を予定している。
• 進行中の、または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍がある。

例外には、治癒療法を受ける可能性のある皮膚の基底細胞癌および皮膚の扁平上皮癌、または上皮内子宮頸癌が含まれます。

• 活動性の非感染性肺炎の既知の病歴、または何らかの証拠がある。
• 全身療法を必要とする活動性感染症を患っている。
• -治験治療開始予定日から30日以内に生/弱毒ワクチンの接種を受けている。

注: 注射用の季節性インフルエンザ ワクチンは、通常、不活化インフルエンザ ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン (Flu-Mist® など) は弱毒生ワクチンであるため、許可されていません。

• 薬物成分を調べるためのアレルギー歴。
• モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴。
• 制御されていない脳転移。 4週間以上前に放射線治療を受け、追跡画像でコントロールが示されている患者が対象となる