Nivolumab+Ipilimumab+RT in MSS mCRC

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van colorectale oorsprong hebben
• Leeftijd >18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus <1
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals gedefinieerd in tabel 1, alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na protocolregistratie worden uitgevoerd.

  • Tabel 1 Adequate orgaanfunctie Laboratoriumwaarden:

    • Systeem laboratoriumwaarde

      • Hematologisch

        • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1000 /mcL
        • Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥2000 /mcl
        • Bloedplaatjes ≥75.000 / mcL
        • Hemoglobine ≥7,5 g/dl

      • Nier

        • Serumcreatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤ Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl)

          • 40 ml/min (bij gebruik van de Cockcroft-Gault-formule hieronder): Vrouwelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85 72 x serumcreatinine in mg/dL Mannelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00 72 x serumcreatinine in mg/dL

      • lever

        • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (proefpersonen met het syndroom van Gilbert kunnen een totaal bilirubine < 3 mg/dl hebben
        • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 3 X ULN OF ≤ 5 X ULN voor proefpersonen met levermetastasen

      • Coagulatie

        • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​X ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt

        • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤2,5 X ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt

          • De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten geschikte anticonceptiemethode(n) gebruiken. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 5 maanden (30 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden).
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn, dwz die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn, evenals azoöspermische mannen, hebben geen anticonceptie nodig.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Indien van toepassing, stabiele dosis dexamethason 2 mg of minder (of equivalente dosis van een andere steroïde) gedurende 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Een niet eerder bestraalde meetbare laesie die vatbaar is voor radiotherapie 8 Gy x 3 en die aan de dosisbeperkingen kan voldoen, en een andere niet-bestraalde meetbare laesie > 1 cm groot (> 15 mm voor nodale ziekte) buiten het stralingsveld die kan worden gebruikt als meetbare ziekte.
• Colorectale patiënten moeten documentatie hebben over de microsatellietstatus: MSS of pMMR.

Immunohistochemie (IHC) en/of PCR is acceptabel.

• Colorectale patiënten moeten een eerdere combinatie van fluorouracil (5FU), irinotecan en oxaliplatine hebben gekregen, of een contra-indicatie/intolerantie hebben voor het gebruik van deze middelen.

Patiënten kunnen deze middelen allemaal samen of opeenvolgend hebben gekregen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of studietherapie hebben gehad binnen 14 dagen na protocolbehandeling, of degenen die niet zijn hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend. Proefpersonen met ≤ Graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek. Als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
• Patiënten die binnen 8 weken voorafgaand aan protocolregistratie bestraald zijn.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Patiënten worden uitgesloten als ze een andere actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte hebben dan hieronder vermeld. Proefpersonen mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger.
• Patiënten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met corticosteroïden (> 12 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 12 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Proefpersonen mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie).

Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als > 12 mg/dag prednison-equivalenten. Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan.

• Patiënten worden uitgesloten als ze eerder anti-CTLA-4-therapie hebben gekregen. Voorafgaande anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie is toegestaan ​​met een wash-outperiode van 6 maanden, tenzij de volgende behandelingsgerelateerde toxiciteiten aanwezig zijn:

  • Elke toxiciteit NCI CTCAE-graad >/= 3 van eerdere immunotherapie die niet verbeterde tot graad 1 met of zonder immunosuppressieve therapie. Patiënten moeten vóór inschrijving alle immunosuppressieve therapie stopzetten.
  • Myocarditis, elke graad.
  • Longontsteking, elke graad.
  • Patiënten met hepatitis of colitis graad 2 worden geval per geval beoordeeld en kunnen alleen worden opgenomen na overleg met een gastro-enteroloog en de onderzoeksarts.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculose).
• Geen actief of chronisch HBV of HCV. Patiënten worden uitgesloten als ze een positieve test hebben voor hepatitis B-virus oppervlakteantigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van HBV of HCV hebben documentatie nodig over de voltooiing van de behandeling, verder onderzoek is niet vereist.
• Patiënten worden uitgesloten als ze een voorgeschiedenis hebben van positief testen op het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids).

Deze deelnemers lopen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 5 maanden voor vrouwen en 7 maanden voor mannen, na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist.

Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid en plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.

• Heeft een voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een levend/verzwakt vaccin gekregen binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie.

Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

• Geschiedenis van allergie om medicijncomponenten te bestuderen.
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam.
• Ongecontroleerde hersenmetastasen. Patiënten die > 4 weken eerder zijn bestraald met follow-up beeldvorming die controle laat zien, komen in aanmerking