Nivolumab+Ipilimumab+RT u MSS mCRC

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom kolorektálního původu
• Věk >18 let.
• Stav výkonu ECOG <1
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno v tabulce 1, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od registrace protokolu.

  • Tabulka 1 Adekvátní laboratorní hodnoty funkce orgánů:

    • Systémová laboratorní hodnota

      • Hematologické

        • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1000 /mcL
        • Bílý krevní obraz (WBC) ≥2000 /mcL
        • Krevní destičky ≥75 000 / mcL
        • Hemoglobin ≥7,5 g/dl

      • Renální

        • Sérový kreatinin NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl)≤ Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl)

          • 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže): Žena CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 72 x sérový kreatinin v mg/dL Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 72 x sérový kreatinin v mg/dl

      • Jaterní

        • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN (subjekty s Gilbertovým syndromem mohou mít celkový bilirubin < 3 mg/dl
        • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami

      • Koagulace

        • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

        • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 2,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

          • Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 5 měsíců (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG).
• Ženy nesmí kojit.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 7 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku, tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní, stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Je-li to vhodné, stabilní dávka dexamethasonu 2 mg nebo méně (nebo ekvivalentní dávka jiného steroidu) po dobu 7 dnů před zahájením léčby.
• Jedna dříve neozářená měřitelná léze vhodná pro radioterapii 8 Gy x 3 a může splňovat dávkové omezení a další neozářená měřitelná léze o velikosti > 1 cm (> 15 mm pro onemocnění uzlin) mimo pole záření, které lze použít jako měřitelné onemocnění.
• Kolorektální pacienti musí mít dokumentaci o stavu mikrosatelitů: MSS nebo pMMR.

Imunohistochemie (IHC) a/nebo PCR jsou přijatelné.

• Kolorektální pacienti musí dostávat jakoukoli předchozí kombinaci fluorouracilu (5FU), irinotekanu a oxaliplatiny nebo musí mít kontraindikaci/nesnášenlivost podávání těchto látek.

Pacienti mohou dostávat tato činidla všechna společně nebo postupně.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, cílenou terapii s malými molekulami nebo studovanou terapii do 14 dnů od protokolární léčby, nebo ti, kteří se neuzdravili (t. Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii. Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musel se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Pacienti, kteří byli ozařováni během 8 týdnů před registrací protokolu.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění jiné než ty, které jsou uvedeny níže. Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče.
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 12 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 12 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Subjektům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí).

Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když > 12 mg/den ekvivalentů prednisonu. Je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).

• Pacienti jsou vyloučeni, pokud již dříve dostávali anti-CTLA-4 terapii. Předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 je povolena s 6měsíčním vymývacím obdobím, pokud nejsou přítomny následující toxicity související s léčbou:

  • Jakákoli toxicita NCI CTCAE stupně >/= 3 z předchozí imunoterapie, která se nezměnila na stupeň 1 s imunosupresivní terapií nebo bez ní. Pacienti musí být před zařazením mimo veškerou imunosupresivní léčbu.
  • Myokarditida jakéhokoli stupně.
  • Pneumonitida jakéhokoli stupně.
  • Pacienti s hepatitidou nebo kolitidou 2. stupně budou hodnoceni případ od případu a mohou být zařazeni pouze po konzultaci s gastroenterologem a lékařem studie.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
• Žádná aktivní nebo chronická HBV nebo HCV. Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci. Subjekty s anamnézou HBV nebo HCV vyžadují dokumentaci o ukončení léčby, další testování není nutné.
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).

Tito účastníci jsou vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.

• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojící nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou až po 5 měsíců u ženy a 7 měsíců u mužů po poslední dávce zkušební léčby.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu.

Výjimky zahrnují bazaliom kůže a spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.

• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Dostal živou/oslabenou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.

Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

• Historie alergie na složky studovaného léku.
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
• Nekontrolované metastázy v mozku. Pacienti léčení ozařováním > 4 týdny před následným zobrazením ukazujícím kontrolu jsou způsobilí