Nivolumab+Ipilimumab+RT in MSS mCRC

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un adenocarcinoma di origine colorettale confermato istologicamente o citologicamente
• Età >18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG <1
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi

• I partecipanti devono avere una normale funzione di organo e midollo come definito nella Tabella 1, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dalla registrazione del protocollo.

  • Tabella 1 Valori di laboratorio della funzione organica adeguata:

    • Valore del laboratorio di sistema

      • Ematologico

        • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1000 /mcL
        • Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥2000 /mcL
        • Piastrine ≥75.000/mcL
        • Emoglobina ≥7,5 g/dl

      • Renale

        • Creatinina sierica OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl)≤ Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl)

          • 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito): CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 72 x creatinina sierica in mg/dL CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00 72 x creatinina sierica in mg/dL

      • Epatico

        • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN (i soggetti con Sindrome di Gilbert possono avere una bilirubina totale <3 mg/dL
        • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche

      • Coagulazione

        • Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

        • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤2,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PTT rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

          • La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 5 mesi (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG).
• Le donne non devono allattare.
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne non potenzialmente fertili, cioè in postmenopausa o chirurgicamente sterili, così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Se applicabile, dose stabile di desametasone 2 mg o inferiore (o dose equivalente di un altro steroide) per 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Una lesione misurabile precedentemente non irradiata suscettibile di radioterapia 8 Gy x 3 e può soddisfare vincoli di dose, e un'altra lesione misurabile non irradiata di dimensioni > 1 cm (> 15 mm per malattia linfonodale) al di fuori del campo di radiazione che può essere utilizzata come malattia misurabile.
• I pazienti colorettali devono avere la documentazione dello stato dei microsatelliti: MSS o pMMR.

L'immunoistochimica (IHC) e/o la PCR è accettabile.

• I pazienti colorettali devono aver ricevuto una precedente combinazione di fluorouracile (5FU), irinotecan e oxaliplatino o avere una controindicazione/intolleranza alla somministrazione di questi agenti.

I pazienti possono aver ricevuto questi agenti tutti insieme o in sequenza.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o terapia in studio entro 14 giorni dal trattamento del protocollo o coloro che non si sono ripresi (ovvero, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 2 settimane prima. I soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio. Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
• Pazienti che hanno ricevuto radiazioni entro 8 settimane prima della registrazione del protocollo.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• I pazienti sono esclusi se hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta diversa da quelle elencate di seguito. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
• I pazienti sono esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 12 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 12 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. I soggetti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intraarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo).

Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se > 12 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).

• I pazienti sono esclusi se hanno precedentemente ricevuto una terapia anti-CTLA-4. È consentita una precedente terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 con un periodo di sospensione di 6 mesi a meno che non siano presenti le seguenti tossicità correlate al trattamento:

  • Qualsiasi tossicità di grado NCI CTCAE >/= 3 da precedente immunoterapia che non si è risolta al grado 1 con o senza terapia immunosoppressiva. I pazienti devono interrompere tutte le terapie immunosoppressive prima dell'arruolamento.
  • Miocardite, qualsiasi grado.
  • Polmonite, qualsiasi grado.
  • I pazienti con epatite o colite di grado 2 saranno valutati caso per caso e potranno essere inclusi solo dopo aver consultato un gastroenterologo e il medico dello studio.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
• Nessun HBV o HCV attivo o cronico. I pazienti sono esclusi se hanno un test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica. I soggetti con una storia di HBV o HCV richiedono la documentazione del completamento del trattamento, non sono richiesti ulteriori test.
• I pazienti sono esclusi se hanno una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).

Questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.

• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 5 mesi per le donne e 7 mesi per gli uomini, dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo.

Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle e il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.

• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo/attenuato entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.

Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

• Storia di allergia per studiare i componenti della droga.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
• Metastasi cerebrali incontrollate. Sono ammissibili i pazienti trattati con radiazioni > 4 settimane prima con imaging di follow-up che mostri il controllo