Nivolumab+Ipilimumab+RT dans le CCRm MSS

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un adénocarcinome d'origine colorectale confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Âge >18 ans.
• Statut de performance ECOG <1
• Espérance de vie supérieure à 3 mois

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle comme défini dans le tableau 1, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours suivant l'enregistrement du protocole.

  • Tableau 1 Valeurs de laboratoire de la fonction organique adéquate :

    • Valeur de laboratoire du système

      • Hématologique

        • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1000/mcL
        • Numération leucocytaire (WBC) ≥2000 /mcL
        • Plaquettes ≥75 000 / mcL
        • Hémoglobine ≥7,5 g/dL

      • Rénal

        • Créatinine sérique OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤ Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl)

          • 40 mL/min (si vous utilisez la formule de Cockcroft-Gault ci-dessous) : Femme CrCl = (140 - âge en années) x poids en kg x 0,85 72 x créatinine sérique en mg/dL Homme CrCl = (140 - âge en années) x poids en kg x 1,00 72 x créatinine sérique en mg/dL

      • Hépatique

        • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN (les sujets atteints du syndrome de Gilbert peuvent avoir une bilirubine totale <3 mg/dL
        • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 3 X LSN OU ≤ 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques

      • Coagulation

        • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, tant que le TP se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

        • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 2,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

          • La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées. Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 5 mois (30 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG).
• Les femmes ne doivent pas allaiter.
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 7 mois après la dernière dose du produit expérimental. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer, c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Le cas échéant, dose stable de dexaméthasone 2 mg ou moins (ou dose équivalente d'un autre stéroïde) pendant 7 jours avant le début du traitement.
• Une lésion mesurable préalablement non irradiée se prêtant à la radiothérapie 8 Gy x 3 et pouvant répondre à des contraintes de dose, et une autre lésion mesurable non irradiée de taille > 1 cm (> 15 mm pour la maladie ganglionnaire) hors champ de rayonnement pouvant être utilisée comme maladie mesurable.
• Les patients colorectaux doivent avoir une documentation sur le statut des microsatellites : MSS ou pMMR.

L'immunohistochimie (IHC) et/ou la PCR sont acceptables.

• Les patients colorectaux doivent avoir reçu une combinaison antérieure de fluorouracile (5FU), d'irinotécan et d'oxaliplatine, ou avoir une contre-indication/intolérance à recevoir ces agents.

Les patients peuvent avoir reçu ces agents tous ensemble ou séquentiellement.

Critère d'exclusion:

• Participants ayant reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une thérapie à l'étude dans les 14 jours suivant le protocole de traitement, ou ceux qui ne se sont pas rétablis (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 2 semaines plus tôt. Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude. Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
• Patients ayant subi une radiothérapie dans les 8 semaines précédant l'inscription au protocole.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les patients sont exclus s'ils ont une maladie auto-immune active, connue ou suspectée autre que celles énumérées ci-dessous. Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe.
• Les patients sont exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 12 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 12 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale).

Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si > 12 mg/jour d'équivalent prednisone. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.

• Les patients sont exclus s'ils ont déjà reçu un traitement anti-CTLA-4. Un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 antérieur est autorisé avec une période de sevrage de 6 mois, sauf si les toxicités suivantes liées au traitement sont présentes :

  • Toute toxicité de grade NCI CTCAE >/= 3 d'une immunothérapie précédente qui n'a pas été résolue en grade 1 avec ou sans traitement immunosuppresseur. Les patients doivent arrêter tout traitement immunosuppresseur avant l'inscription.
  • Myocardite, tout grade.
  • Pneumopathie, tout grade.
  • Les patients atteints d'hépatite ou de colite de grade 2 seront évalués au cas par cas et ne pourront être inclus qu'après consultation d'un gastro-entérologue et du médecin de l'étude.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
• Pas de VHB ou de VHC actif ou chronique. Les patients sont exclus s'ils ont un test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique. Les sujets ayant des antécédents de VHB ou de VHC doivent documenter l'achèvement du traitement, des tests supplémentaires ne sont pas nécessaires.
• Les patients sont exclus s'ils ont des antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.

Ces participants courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie suppressive de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite, ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 5 mois pour les femmes et 7 mois pour les hommes, après la dernière dose du traitement d'essai.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif.

Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau et le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ.

• A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A reçu un vaccin vivant/atténué dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.

Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

• Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.
• Métastases cérébrales incontrôlées. Les patients traités par radiothérapie > 4 semaines avant avec une imagerie de suivi montrant le contrôle sont éligibles