MSS mCRC 中的纳武单抗 + 易普利姆玛 + 放疗

纳入标准：

• 参与者必须有组织学或细胞学证实的结直肠腺癌
• 年龄 > 18 岁。
• ECOG 体能状态 <1
• 预期寿命大于3个月

• 参与者必须具有表 1 中定义的正常器官和骨髓功能，所有筛选实验室应在协议注册后 14 天内进行。

  • 表 1 适当的器官功能实验室值：

    • 系统实验室值

      • 血液学

        • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000 /mcL
        • 白细胞计数（WBC）≥2000 /mcL
        • 血小板≥75,000 / mcL
        • 血红蛋白≥7.5 g/dL

      • 肾脏

        • 血清肌酐 OR 测量或计算的肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）≤ 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl)

          • 40 mL/min（如果使用下面的 Cockcroft-Gault 公式）：女性 CrCl =（140 - 年龄）x 体重（千克）x 0.85 72 x 血清肌酸酐（mg/dL） 男性 CrCl =（140 - 年龄）x体重 kg x 1.00 72 x 血清肌酐 mg/dL

      • 肝脏

        • 血清总胆红素 ≤ 1.5 X ULN（吉尔伯特综合征患者的总胆红素可能 <3 mg/dL
        • 对于有肝转移的受试者，AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN 或 ≤ 5 X ULN

      • 凝血

        • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

        • 活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤2.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PTT 在抗凝剂的预期使用治疗范围内

          • 应根据机构标准计算肌酐清除率。
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须使用适当的避孕方法。 WOCBP 应使用适当的方法避免在最后一次研究药物给药后 5 个月（30 天加上 nivolumab 经历五个半衰期所需的时间）内怀孕。
• 育龄妇女的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效的 HCG 单位）。
• 妇女不得哺乳。
• 与 WOCBP 性活跃的男性必须使用每年失败率低于 1% 的任何避孕方法。 接受 nivolumab 且与 WOCBP 性活跃的男性将被指示在最后一剂研究产品后坚持避孕 7 个月。 没有生育能力的女性，即绝经后或手术绝育的女性以及无精子症男性不需要避孕。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 如果适用，在开始治疗前 7 天稳定剂量的地塞米松 2 mg 或更少（或等效剂量的另一种类固醇）。
• 一个先前未受照射的可测量病灶适合放疗 8 Gy x 3 并能满足剂量限制，另一个未受照射的可测量病灶在辐射野外> 1 cm（对于结节病> 15 mm）可作为可测量病灶。
• 结直肠癌患者必须有微卫星状态的文件：MSS 或 pMMR。

免疫组织化学 (IHC) 和/或 PCR 是可以接受的。

• 结直肠癌患者之前必须接受过氟尿嘧啶 (5FU)、伊立替康和奥沙利铂的任何组合，或者对接受这些药物有禁忌症/不耐受。

患者可能同时或依次接受了这些药物。

排除标准：

• 在方案治疗后 14 天内接受过化疗、靶向小分子治疗或研究治疗的参与者，或因 2 周前服用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）的参与者。 具有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。 如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
• 在协议注册前 8 周内接受过放射治疗的患者。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 如果患者患有以下所列以外的活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，则患者将被排除在外。 如果受试者患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣，或者在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的情况，则允许受试者参加。
• 如果患者患有需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 12 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症，则患者被排除在外。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 12 mg/d 泼尼松当量。 允许受试者使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇（全身吸收最小）。

允许全身性皮质类固醇的生理替代剂量，即使 > 12 mg/day 泼尼松当量。 允许短期使用皮质类固醇进行预防（例如，对比染料过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如，由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）。

• 如果患者之前接受过抗 CTLA-4 治疗，则他们被排除在外。 除非存在以下与治疗相关的毒性，否则允许先前的抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗有 6 个月的清除期：

  • 任何毒性 NCI CTCAE 等级 >/= 3 来自以前的免疫治疗，无论有没有免疫抑制治疗都没有解决到 1 级。 患者必须在入组前停止所有免疫抑制治疗。
  • 心肌炎，任何等级。
  • 肺炎，任何等级。
  • 患有 2 级肝炎或结肠炎的患者将根据具体情况进行评估，并且只有在咨询胃肠病学家和研究医师后才能纳入。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
• 没有活动性或慢性 HBV 或 HCV。 如果患者的乙型肝炎病毒表面抗原 (HBV sAg) 或丙型肝炎病毒核糖核酸 (HCV 抗体) 检测呈阳性，表明存在急性或慢性感染，则患者将被排除在外。 有 HBV 或 HCV 病史的受试者需要完成治疗的文件，不需要进一步测试。
• 如果患者已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性或已知获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 的病史，则将他们排除在外。

当接受骨髓抑制治疗时，这些参与者发生致命感染的风险会增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者进行适当的研究。

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子，从预筛查或筛查访视开始，女性为 5 个月，男性为 7 个月，在最后一剂试验治疗后。
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。

例外情况包括皮肤基底细胞癌和已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。

• 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗/减毒疫苗。

注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

• 研究药物成分的过敏史。
• 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史。
• 不受控制的脑转移。 接受放疗 > 4 周且随访影像显示控制的患者符合条件