Nivolumab+Ipilimumab+RT i MSS mCRC

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom av kolorektalt ursprung
• Ålder >18 år.
• ECOG-prestandastatus <1
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader

• Deltagarna måste ha normal organ- och märgfunktion enligt tabell 1, alla screeninglabb bör utföras inom 14 dagar efter protokollregistrering.

  • Tabell 1 Laboratorievärden för adekvat organfunktion:

    • Systemlaboratorievärde

      • Hematologiska

        • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1000 /mcL
        • Vitt blodvärde (WBC) ≥2000/mcL
        • Trombocyter ≥75 000 / mcL
        • Hemoglobin ≥7,5 g/dL

      • Njur

        • Serumkreatinin ELLER Uppmätt eller beräknat kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl)≤ Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl)

          • 40 mL/min (om man använder Cockcroft-Gault-formeln nedan): Hona CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL Man CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 1,00 72 x serumkreatinin i mg/dL

      • Lever

        • Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5 X ULN (personer med Gilberts syndrom kan ha ett totalt bilirubin <3 mg/dL
        • AST (SGOT) och ALAT (SGPT) ≤ 3 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN för försökspersoner med levermetastaser

      • Koagulering

        • International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge PT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

        • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤2,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge som PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

          • Kreatininclearance bör beräknas per institutionell standard.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda lämplig(a) preventivmetod(er). WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 5 månader (30 dagar plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå fem halveringstider) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG).
• Kvinnor får inte amma.
• Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 7 månader efter den sista dosen av prövningsprodukten. Kvinnor som inte är i fertil ålder, dvs. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila samt azoosperma män behöver inte preventivmedel.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Om tillämpligt, stabil dos av dexametason 2 mg eller mindre (eller motsvarande dos av en annan steroid) i 7 dagar innan behandlingen påbörjas.
• En tidigare obestrålad mätbar lesion mottaglig för strålbehandling 8 Gy x 3 och kan uppfylla dosrestriktioner, och en annan obestrålad mätbar lesion > 1 cm i storlek (>15 mm för nodalsjukdom) utanför strålfältet som kan användas som mätbar sjukdom.
• Kolorektala patienter måste ha dokumentation av mikrosatellitstatus: MSS eller pMMR.

Immunhistokemi (IHC) och/eller PCR är acceptabelt.

• Kolorektala patienter måste ha fått någon tidigare kombination av Fluorouracil (5FU), Irinotecan och Oxaliplatin, eller ha en kontraindikation/intolerans mot att få dessa medel.

Patienter kan ha fått dessa medel tillsammans eller sekventiellt.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har fått kemoterapi, riktad småmolekylär terapi eller studieterapi inom 14 dagar efter protokollbehandling, eller de som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 2 veckor tidigare. Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien. Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
• Patienter som har fått strålning inom 8 veckor före protokollregistrering.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Patienter exkluderas om de har en annan aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom än de som anges nedan. Försökspersoner får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger.
• Patienter exkluderas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 12 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser > 12 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Försökspersoner tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption).

Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om > 12 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten.

• Patienter exkluderas om de tidigare har fått anti-CTLA-4-behandling. Tidigare anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling är tillåten med 6 månaders tvättperiod om inte följande behandlingsrelaterade toxiciteter är närvarande:

  • Eventuell toxicitet NCI CTCAE grad >/= 3 från tidigare immunterapi som inte gick över till grad 1 med eller utan immunsuppressiv terapi. Patienter måste vara av med all immunsuppressiv terapi före inskrivning.
  • Myokardit, vilken grad som helst.
  • Pneumonit, vilken grad som helst.
  • Patienter med grad 2 hepatit eller kolit kommer att utvärderas från fall till fall och kan endast inkluderas efter samråd med en gastroenterolog och studieläkaren.
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Ingen aktiv eller kronisk HBV eller HCV. Patienter utesluts om de har ett positivt test för hepatit B-virusytantigen (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion. Försökspersoner med en historia av HBV eller HCV kräver dokumentation av avslutad behandling, ytterligare testning krävs inte.
• Patienter exkluderas om de har tidigare testats positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).

Dessa deltagare löper ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att utföras på deltagare som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat.

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till 5 månader för kvinna och 7 månader för män, efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling.

Undantag inkluderar basalcellscancer i huden och skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer.

• Har känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har fått ett levande/försvagat vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi.

Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

• Historik av allergi mot studier av läkemedelskomponenter.
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp.
• Okontrollerade hjärnmetastaser. Patienter som behandlats med strålning > 4 veckor tidigare med uppföljningsbilder som visar kontroll är berättigade