Nivolumabe+Ipilimumabe+RT em MSS mCRC

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter adenocarcinoma de origem colorretal confirmado histológica ou citologicamente
• Idade > 18 anos.
• Estado de desempenho ECOG <1
• Esperança de vida superior a 3 meses

• Os participantes devem ter funções normais de órgão e medula, conforme definido na Tabela 1, todos os exames laboratoriais devem ser realizados em até 14 dias após o registro do protocolo.

  • Tabela 1 Valores laboratoriais adequados da função do órgão:

    • Valor de Laboratório do Sistema

      • hematológica

        • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1000 /mcL
        • Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥2000 /mcL
        • Plaquetas ≥75.000 / mcL
        • Hemoglobina ≥7,5 g/dL

      • Renal

        • Creatinina sérica OU depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl)≤ Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl)

          • 40 mL/min (se usar a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo): CrCl feminino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85 72 x creatinina sérica em mg/dL CrCl masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00 72 x creatinina sérica em mg/dL

      • hepático

        • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN (indivíduos com Síndrome de Gilbert podem ter bilirrubina total <3 mg/dL
        • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 X LSN OU ≤ 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas

      • Coagulação

        • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

        • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤2,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

          • A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar métodos contraceptivos apropriados. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 5 meses (30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG).
• As mulheres não devem estar amamentando.
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose do produto experimental. As mulheres que não têm potencial para engravidar, ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, assim como os homens azoospérmicos, não necessitam de contracepção.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Se aplicável, dose estável de dexametasona 2 mg ou menos (ou dose equivalente de outro esteróide) por 7 dias antes do início do tratamento.
• Uma lesão mensurável não irradiada anteriormente passível de radioterapia 8 Gy x 3 e pode atender às restrições de dose, e outra lesão mensurável não irradiada > 1 cm de tamanho (>15 mm para doença nodal) fora do campo de radiação que pode ser usada como doença mensurável.
• Pacientes colorretais devem ter documentação de status de microssatélite: MSS ou pMMR.

Imuno-histoquímica (IHC) e/ou PCR são aceitáveis.

• Pacientes colorretais devem ter recebido qualquer combinação anterior de Fluorouracil (5FU), Irinotecan e Oxaliplatina, ou ter uma contra-indicação/intolerância para receber esses agentes.

Os pacientes podem ter recebido esses agentes todos juntos ou sequencialmente.

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou terapia de estudo dentro de 14 dias após o tratamento do protocolo, ou aqueles que não se recuperaram (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 2 semanas antes. Indivíduos com neuropatia de grau ≤ 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo. Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
• Pacientes que receberam radiação nas 8 semanas anteriores ao registro do protocolo.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Os pacientes são excluídos se tiverem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita além das listadas abaixo. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo.
• Os pacientes são excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 12 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 12 mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Os indivíduos estão autorizados a usar corticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima).

Doses de reposição fisiológicas de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes a prednisona > 12 mg/dia. É permitido um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).

• Os pacientes são excluídos se tiverem recebido terapia anti-CTLA-4 anteriormente. A terapia anterior anti-PD-1 ou anti-PD-L1 é permitida com período de washout de 6 meses, a menos que as seguintes toxicidades relacionadas ao tratamento estejam presentes:

  • Qualquer toxicidade NCI CTCAE grau >/= 3 de imunoterapia anterior que não regrediu para grau 1 com ou sem terapia imunossupressora. Os pacientes devem estar fora de toda a terapia imunossupressora antes da inscrição.
  • Miocardite, qualquer grau.
  • Pneumonite, qualquer grau.
  • Os pacientes com hepatite ou colite de grau 2 serão avaliados caso a caso e poderão ser incluídos somente após consulta com um gastroenterologista e o médico do estudo.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Nenhum HBV ou HCV ativo ou crônico. Os pacientes são excluídos se tiverem um teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica. Indivíduos com histórico de HBV ou HCV requerem documentação da conclusão do tratamento, não são necessários testes adicionais.
• Os pacientes são excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).

Esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressiva da medula. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 5 meses para mulheres e 7 meses para homens, após a última dose do tratamento experimental.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo.

As exceções incluem carcinoma basocelular da pele e carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.

• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Recebeu uma vacina viva/atenuada dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.

Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

• Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo.
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
• Metástases cerebrais descontroladas. Pacientes tratados com radiação > 4 semanas antes com imagem de acompanhamento mostrando controle são elegíveis