Effekten av aerosolkombinasjonsterapi av 13 Cis retinsyre og kaptopril for behandling av Covid-19-pasienter via indirekte hemming av transmembranprotease, serin 2 (TMPRSS2)

Effekten av aerosolkombinasjonsterapi av 13 Cis retinsyre og kaptopril for behandling av Covid-19-pasienter via indirekte hemming av transmembranprotease, serin 2 (TMPRSS2)

Alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-COV-2) har infisert over 20 000 000 mennesker og forårsaket over 700 000 dødsfall. Den har ingen godkjente behandlinger for øyeblikket. Luftbårne SARS-CoV-2-infeksjoner hos mennesker starter fra viruset som kommer inn i nese- og luftveisepitelceller gjennom binding til angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2). Transmembranprotease, serin 2 (TMPRSS2), en cellulær protease som aktiverer SARS-CoV-2 spikeproteinet, kolokaliserer med ACE2 og kan prime SARS-CoV-2-fusjon direkte ved plasmamembranen. Transmembranprotease, serin 2 (TMPRSS2) er et androgenreseptorsignalerende målgen og en androgenregulert celleoverflate-serinprotease uttrykt hovedsakelig i prostata- og lungeepitelceller. TMPRSS2 uttrykkes normalt flere ganger høyere i prostata i forhold til noe annet menneskelig vev, selv om de normale fysiologiske funksjonene forblir ukjente. En studie fant at dihydrotestosteron (DHT) er en potent aktivator av TMPRSS2. På den annen side bemerket Feily et al at lavdose isotretinoin (0,5 mg/kg/dag i 15-20 uker) hos PCO-pasienter med moderat til alvorlig nodulocystisk akne resulterte i betydelige reduksjoner i nivåer av totalt testosteron, prolaktin og dihydrotestosteron i serum. En studie viste at 13-cis-retinsyre hemmer dihydrotestosteron kompetitivt og reversibelt. Derfor foreslår vi at 13-cis-retinsyre vil nedregulere TMPRSS2-ekspresjon grundig midlertidig og forhindre effekten av dihydrotestosteron (DHT) på aktiveringen av TMPRSS2-genuttrykk. ACE-hemmere og ARB-er tas vanligvis av hjertepasienter for å redusere blodtrykket og for å behandle hjertesvikt. Tidligere studier hadde advart om at denne klassen av legemidler muligens kan øke risikoen for det nye koronaviruset, SARS-CoV-2, infeksjon og heve COVID- 19 alvorlighetsgrad. Det er motstridende observasjonsbevis om den potensielle kliniske effekten av ACE-hemmere og ARB på pasienter med COVID-19. Utvalgte prekliniske undersøkelser har skapt bekymring for deres sikkerhet hos pasienter med COVID-19. På den annen side antar den foreløpige datahypotesen at angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere og renin-angiotensin-aldosteron-system (RAAS)-hemmere kan være til fordel for pasienter med COVID-19 ved å redusere akutt lungeskade og forhindre angiotensin-II-mediert lungebetennelse. Her i vår gjennomgang bruker vi etablerte og nye bevis basert på funnene fra tidligere studier og undersøkelser for å foreslå at ACE-hemmere kan være til nytte for pasienter med COVID-19 ved å dempe og oppheve effekten av androgene hormoner på å indusere ekspresjonen av transmembranprotease, serin 2 (TMPRSS2), selv om ACE-hemmere samtidig forårsaker en økning i det humane celleoverflate-reseptorproteinet ACE2 som det nye koronaviruset bruker for å komme inn i og infisere celler. En studie på hypertensive rotter viste at bruk av ACE-hemmere (kaptopril) opphevet og svekket effekten av dihydrotestosteron (DHT). I denne studien viste RAS-hemming gunstige effekter på androgen-indusert fedme og opphevet den androgen-medierte økningen i blodtrykk (BP) observert i denne modellen av PCOS. (83 ± 1 vs 115 ± 3 mmHg, p<0,0001). En annen studie fant at den angiotensinkonverterende enzymhemmeren kaptopril opphevet testosteroneffekten og svekker testosteronindusert benign prostatahyperplasi hos rotter; en mekanistisk tilnærming. Kaptopril er en potent hemmer av det angiotensinkonverterende enzymet. Disse effektene av testosteron ble nesten forhindret av kaptopril (100 mg/kg). Som konklusjon er generelt behandling med ACE-hemmere assosiert med reduserte androgennivåer. Derfor tror vi at transmembranprotease, serin 2 (TMPRSS2) er et indirekte mål for ACE-hemmere og 13 cis-retinsyre Som et resultat antar vi at ethvert medikament som nedregulerer TMPRSS2-ekspresjon gjennom målretting mot AR, AR-koregulerende faktorer eller AR nedstrøms transkripsjonsfaktorer kan være potensielt effektive mot COVID-19 og er verdt å undersøke under en klinisk studie.

Nøkkelord: COVID-19, Transmembranprotease, serin 2 (TMPRSS2), ACE-hemmere, ACE2.