Effekten af ​​aerosolkombinationsterapi af 13 Cis retinsyre og captopril til behandling af Covid-19-patienter via indirekte hæmning af transmembranprotease, serin 2 (TMPRSS2)

Effekten af ​​aerosolkombinationsterapi af 13 Cis retinsyre og captopril til behandling af Covid-19-patienter via indirekte hæmning af transmembranprotease, serin 2 (TMPRSS2)

Svært akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-COV-2) har inficeret over 20.000.000 mennesker og forårsaget over 700.000 dødsfald. Det har ingen aktuelt godkendte behandlinger. Luftbårne SARS-CoV-2-infektioner hos mennesker starter fra virus, der trænger ind i næse- og luftvejsepitelceller gennem binding til angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2). Transmembranprotease, serin 2 (TMPRSS2), en cellulær protease, der aktiverer SARS-CoV-2 spikeproteinet, kolokaliserer med ACE2 og kan prime SARS-CoV-2-fusion direkte ved plasmamembranen. Transmembran protease, serin 2 (TMPRSS2) er et androgenreceptorsignalerende målgen og en androgenreguleret celleoverfladeserinprotease, der overvejende udtrykkes i prostata- og lungeepitelceller. TMPRSS2 udtrykkes normalt adskillige gange højere i prostata i forhold til ethvert andet menneskeligt væv, selvom den eller de normale fysiologiske funktioner forbliver ukendte. En undersøgelse viste, at dihydrotestosteron (DHT) er en potent aktivator af TMPRSS2. På den anden side bemærkede Feily et al, at lavdosis isotretinoin (0,5 mg/kg/dag i 15-20 uger) hos PCO-patienter med moderat til svær nodulocystisk acne resulterede i signifikante fald i niveauer af totalt serum testosteron, prolaktin og dihydrotestosteron. En undersøgelse viste, at 13-cis-retinsyre kompetitivt og reversibelt hæmmer dihydrotestosteron. Derfor foreslår vi, at 13-cis-retinsyre vil nedregulere TMPRSS2-ekspression grundigt og midlertidigt forhindre virkningen af ​​dihydrotestosteron (DHT) på aktiveringen af ​​TMPRSS2-genekspression. ACE-hæmmere og ARB'er tages almindeligvis af hjertepatienter for at reducere blodtrykket og behandle hjertesvigt. Tidligere undersøgelser havde advaret om, at denne klasse af lægemidler muligvis kunne øge risikoen for den nye coronavirus, SARS-CoV-2, infektion og forhøje COVID- 19 sværhedsgrad. Der er modstridende observationsbeviser om den potentielle kliniske effekt af ACE-hæmmere og ARB'er på patienter med COVID-19. Udvalgte prækliniske undersøgelser har givet anledning til bekymring over deres sikkerhed hos patienter med COVID-19. På den anden side antager den foreløbige datahypotese, at angiotensin-konverterende enzym (ACE) hæmmere og renin-angiotensin-aldosteron system (RAAS) hæmmere kan gavne patienter med COVID-19 ved at mindske akut lungeskade og forhindre angiotensin-II-medieret lungebetændelse. Her i vores gennemgang bruger vi etableret og ny evidens baseret på resultaterne af tidligere undersøgelser og forskning til at foreslå, at ACE-hæmmere kan gavne patienter med COVID-19 ved at svække og afskaffe virkningen af ​​androgene hormoner på at inducere ekspressionen af ​​transmembran protease, serin 2 (TMPRSS2), selvom ACE-hæmmere på samme tid forårsager en stigning i det humane celleoverfladereceptorprotein ACE2, som det nye coronavirus bruger til at trænge ind i og inficere celler. En undersøgelse af hypertensive rotter viste, at brug af ACE-hæmmere (captopril) afskaffede og svækkede virkningen af ​​dihydrotestosteron (DHT). I denne undersøgelse udviste RAS-hæmning gavnlige virkninger på androgen-induceret fedme og afskaffede den androgen-medierede stigning i blodtryk (BP) observeret i denne model af PCOS. (83 ± 1 vs. 115 ± 3 mmHg, p<0,0001). En anden undersøgelse viste, at den angiotensinkonverterende enzymhæmmer captopril ophævede testosteroneffekten og dæmper testosteroninduceret benign prostatahyperplasi hos rotter; en mekanistisk tilgang. Captopril er en potent hæmmer af det angiotensinkonverterende enzym. Disse virkninger af testosteron blev næsten forhindret af captopril (100 mg/kg). Som konklusion er behandling med ACE-hæmmere generelt forbundet med reducerede androgenniveauer. Derfor tror vi, at transmembran protease, serin 2 (TMPRSS2) er et indirekte mål for ACE-hæmmere og 13 cis-retinsyre. Som følge heraf antager vi, at ethvert lægemiddel, der nedregulerer TMPRSS2-ekspression gennem målretning af AR, AR co-regulatoriske faktorer eller AR nedstrøms transkriptionsfaktorer kan være potentielt effektive mod COVID-19 og er værd at undersøge under et klinisk forsøg.

Nøgleord: COVID-19, Transmembranprotease, serin 2 (TMPRSS2), ACE-hæmmere, ACE2.