13 Cis-retinoiinihapon ja kaptopriilin aerosoliyhdistelmähoidon tehokkuus hoidettaessa Covid-19-potilaita transmembraanisen proteaasin, seriini 2:n (TMPRSS2) epäsuoran estämisen kautta

13 Cis-retinoiinihapon ja kaptopriilin aerosoliyhdistelmähoidon tehokkuus hoidettaessa Covid-19-potilaita transmembraanisen proteaasin, seriini 2:n (TMPRSS2) epäsuoran estämisen kautta

Vaikea akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-COV-2) on tartuttanut yli 20 000 000 ihmistä ja aiheuttanut yli 700 000 kuolemaa. Sillä ei ole tällä hetkellä hyväksyttyjä hoitoja.Ihmisissä ilmassa leviävät SARS-CoV-2-infektiot alkavat viruksesta, joka pääsee nenän ja hengitysteiden epiteelisoluihin sitoutumalla angiotensiiniä konvertoivaan entsyymiin 2 (ACE2). Transmembraaniproteaasi, seriini 2 (TMPRSS2), soluproteaasi, joka aktivoi SARS-CoV-2-piikkiproteiinin, kolokalisoituu ACE2:n kanssa ja voi käynnistää SARS-CoV-2-fuusion suoraan plasmakalvolla. Transmembraaniproteaasi, seriini 2 (TMPRSS2) on androgeenireseptorin signalointikohdegeeni ja androgeenisäädelty solupinnan seriiniproteaasi, jota ilmentyy pääasiassa eturauhas- ja keuhkoepiteelisoluissa. TMPRSS2 ilmentyy normaalisti useita kertoja korkeammalla eturauhasessa verrattuna mihin tahansa muuhun ihmisen kudokseen, vaikka normaalit fysiologiset toiminnot jäävät tuntemattomiksi. Tutkimuksessa havaittiin, että dihydrotestosteroni (DHT) on voimakas TMPRSS2:n aktivaattori. Toisaalta Feily ym. totesivat, että pieniannoksinen isotretinoiini (0,5 mg/kg/vrk 15-20 viikon ajan) PCO-potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea nodulosystinen akne johti seerumin kokonaistestosteronin, prolaktiinin ja dihydrotestosteronin pitoisuuksien merkittävään laskuun Tutkimus osoitti, että 13-cis-retinoiinihappo estää kilpailevasti ja palautuvasti dihydrotestosteronia. Siksi ehdotamme, että 13-cis-retinoiinihappo vaimentaa TMPRSS2:n ilmentymistä perusteellisesti väliaikaisesti estäen dihydrotestosteronin (DHT) vaikutuksen TMPRSS2-geenin ilmentymisen aktivaatioon. Sydänpotilaat käyttävät yleensä ACE:n estäjiä ja ARB-lääkkeitä verenpaineen alentamiseen ja sydämen vajaatoiminnan hoitoon. Aikaisemmat tutkimukset ovat varoittaneet, että tämä lääkeluokka saattaa mahdollisesti lisätä uuden koronaviruksen, SARS-CoV-2:n, infektion riskiä ja lisätä COVID- 19 vakavuus. ACE-estäjien ja ARB-lääkkeiden mahdollisesta kliinisestä vaikutuksesta COVID-19-potilaisiin on ristiriitaisia ​​havaintoja. Tietyt prekliiniset tutkimukset ovat herättäneet huolta niiden turvallisuudesta COVID-19-potilailla. Toisaalta alustavat tiedot olettavat, että angiotensiini-konvertaasin (ACE) estäjät ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) estäjät voisivat hyödyttää COVID-19-potilaita vähentämällä akuuttia keuhkovauriota ja estämällä angiotensiini-II-välitteistä keuhkotulehdusta. Tässä katsauksessamme käytämme vakiintuneita ja uusia todisteita, jotka perustuvat aikaisempien tutkimusten havaintoihin ehdottaaksemme, että ACE:n estäjät voivat hyödyttää COVID-19-potilaita heikentämällä ja poistamalla androgeenisten hormonien vaikutusta transmembraanisen proteaasin, seriinin ilmentymiseen. 2 (TMPRSS2), vaikka samaan aikaan ACE:n estäjät lisäävät ihmisen solun pintareseptoriproteiinia ACE2, jota uusi koronavirus käyttää solujen sisäänpääsyyn ja infektoimiseen. Hypertensiivisillä rotilla tehty tutkimus osoitti, että ACE:n estäjien (kaptopriili) käyttö poisti ja heikensi dihydrotestosteronin (DHT) vaikutusta. Tässä tutkimuksessa RAS:n esto osoitti edullisia vaikutuksia androgeenien aiheuttamaan liikalihavuuteen ja poisti androgeenivälitteisen verenpaineen nousun (BP), joka havaittiin tässä PCOS-mallissa. (83 ± 1 vs 115 ± 3 mmHg, p < 0,0001). Toisessa tutkimuksessa havaittiin, että angiotensiinikonvertaasin estäjä kaptopriili poisti testosteronin vaikutuksen ja heikentää testosteronin aiheuttamaa hyvänlaatuista eturauhasen liikakasvua rotilla; mekaaninen lähestymistapa. Kaptopriili on voimakas angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjä. Kaptopriili (100 mg/kg) melkein esti nämä testosteronin vaikutukset. Yhteenvetona voidaan todeta, että yleensä ACE:n estäjien hoitoon liittyy alentuneita androgeenitasoja. Siksi uskomme, että transmembraaniproteaasi, seriini 2 (TMPRSS2) on ACE:n estäjien ja 13 cis-retinoiinihapon epäsuora kohde. Tämän seurauksena oletamme, että mikä tahansa lääke, joka vähentää TMPRSS2:n ilmentymistä kohdistamalla AR:iin, AR:n yhteissäätelytekijöihin tai AR:hen alavirtaan transkriptiotekijät saattavat olla tehokkaita COVID-19:ää vastaan, ja niitä kannattaa tutkia kliinisen tutkimuksen yhteydessä.

Avainsanat: COVID-19, Transmembraaniproteaasi, seriini 2 (TMPRSS2), ACE:n estäjät, ACE2.