A 13 cisz-retinsav és kaptopril aeroszolos kombinált terápiájának hatékonysága a Covid-19-betegek kezelésében a transzmembrán proteáz, szerin 2 (TMPRSS2) közvetett gátlásán keresztül

A 13 cisz-retinsav és kaptopril aeroszolos kombinált terápiájának hatékonysága a Covid-19-betegek kezelésében a transzmembrán proteáz, szerin 2 (TMPRSS2) közvetett gátlásán keresztül

A súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-COV-2) több mint 20 000 000 embert fertőzött meg, több mint 700 000 halálesetet okozva. Jelenleg nem rendelkezik jóváhagyott kezeléssel. A levegőben terjedő SARS-CoV-2 fertőzések emberekben a vírusnak az angiotenzin-konvertáló enzim 2-höz (ACE2) való kötődésével az orr- és légúti hámsejtekbe jutva indulnak ki. A transzmembrán proteáz, a szerin 2 (TMPRSS2), egy sejtes proteáz, amely aktiválja a SARS-CoV-2 tüskeproteint, ACE2-vel kolokalizálódik, és közvetlenül a plazmamembránon beindíthatja a SARS-CoV-2 fúziót. A transzmembrán proteáz, a szerin 2 (TMPRSS2) egy androgénreceptor jelátviteli célgén és egy androgén által szabályozott sejtfelszíni szerin proteáz, amely túlnyomórészt a prosztata és a tüdő epiteliális sejtjében expresszálódik. A TMPRSS2 normális esetben többszörösen expresszálódik a prosztatában, mint bármely más emberi szövetben, bár a normális fiziológiai funkció(k) ismeretlenek maradnak. Egy tanulmány megállapította, hogy a dihidrotesztoszteron (DHT) a TMPRSS2 erős aktivátora. Másrészt Feily és munkatársai megjegyezték, hogy az alacsony dózisú izotretinoin (0,5 mg/ttkg/nap 15-20 héten át) közepesen súlyos vagy súlyos nodulocisztás aknéban szenvedő betegeknél. A szérum teljes tesztoszteron-, prolaktin- és dihidrotesztoszteronszintjének jelentős csökkenését eredményezte. Egy tanulmány kimutatta, hogy a 13-cisz-retinsav kompetitíven és reverzibilisen gátolja a dihidrotesztoszteront. Ezért azt javasoljuk, hogy a 13-cisz-retinsav átmenetileg csökkenti a TMPRSS2 expresszióját, megelőzve a dihidrotesztoszteron (DHT) hatását a TMPRSS2 génexpresszió aktiválására. A szívbetegek általában ACE-gátlókat és ARB-ket szednek a vérnyomás csökkentésére és a szívelégtelenség kezelésére. Korábbi tanulmányok arra figyelmeztettek, hogy ez a gyógyszercsoport növelheti az új koronavírus, a SARS-CoV-2 fertőzés kockázatát és növelheti a COVID-fertőzés kockázatát. 19 súlyosság. Ellentmondó megfigyelési bizonyítékok állnak rendelkezésre az ACE-gátlók és az ARB-k lehetséges klinikai hatásairól a COVID-19-ben szenvedő betegekre. Egyes preklinikai vizsgálatok aggályokat vetettek fel a biztonságosságukat illetően a COVID-19-ben szenvedő betegeknél. Másrészt az előzetes adatok azt feltételezik, hogy az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) gátlók előnyösek lehetnek a COVID-19-ben szenvedő betegek számára az akut tüdőkárosodás csökkentésében és az angiotenzin-II által közvetített tüdőgyulladás megelőzésében. Áttekintésünkben a korábbi tanulmányok és kutatások eredményein alapuló megalapozott és újonnan felmerülő bizonyítékokat használunk fel arra vonatkozóan, hogy az ACE-gátlók előnyösek lehetnek a COVID-19-ben szenvedő betegek számára azáltal, hogy gyengítik és megszüntetik az androgén hormonok transzmembrán proteáz, szerin expresszióját kiváltó hatását. 2 (TMPRSS2), bár ugyanakkor az ACE-gátlók növelik az emberi sejtfelszíni receptorfehérje, az ACE2 mennyiségét, amelyet az új koronavírus a sejtekbe való bejutásra és a sejtek megfertőzésére használ fel. Egy hipertóniás patkányokon végzett vizsgálat kimutatta, hogy az ACE-gátlók (kaptopril) alkalmazása megszüntette és gyengítette a dihidrotesztoszteron (DHT) hatását. Ebben a vizsgálatban a RAS gátlása jótékony hatással volt az androgén által kiváltott elhízásra, és megszüntette a PCOS ezen modelljében megfigyelt androgén által közvetített vérnyomás-emelkedést (BP). (83 ± 1 vs 115 ± 3 Hgmm, p<0,0001). Egy másik tanulmány megállapította, hogy az angiotenzin-konvertáló enzim-inhibitor, a captopril megszüntette a tesztoszteron hatást, és mérsékli a tesztoszteron által kiváltott jóindulatú prosztata hiperpláziát patkányokban; mechanikus megközelítés. A kaptopril az angiotenzin konvertáló enzim erős inhibitora. A tesztoszteron ezen hatásait a captopril (100 mg/kg) szinte kivédte. Összefoglalva, az ACE-gátlókkal végzett kezelés általában csökkent androgénszinttel jár. Ezért úgy gondoljuk, hogy a transzmembrán proteáz, a szerin 2 (TMPRSS2) az ACE-gátlók és a 13-cisz-retinsav közvetett célpontja. Ennek eredményeként azt feltételezzük, hogy minden olyan gyógyszer, amely leszabályozza a TMPRSS2 expresszióját az AR, az AR társszabályozó faktorok vagy az AR megcélzása révén. A transzkripciós faktorok potenciálisan hatékonyak lehetnek a COVID-19 ellen, ezért érdemes klinikai vizsgálat keretében megvizsgálni.

Kulcsszavak: COVID-19, transzmembrán proteáz, szerin 2 (TMPRSS2), ACE-gátlók, ACE2.