Eficácia da terapia de combinação de aerossol de ácido retinóico 13 Cis e captopril no tratamento de pacientes com Covid-19 via inibição indireta da protease transmembrana, serina 2 (TMPRSS2)

Eficácia da terapia de combinação de aerossol de ácido retinóico 13 Cis e captopril no tratamento de pacientes com Covid-19 via inibição indireta da protease transmembrana, serina 2 (TMPRSS2)

O coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-COV-2) infectou mais de 20.000.000 de pessoas, causando mais de 700.000 mortes. Atualmente, não há tratamentos aprovados. As infecções por SARS-CoV-2 transmitidas pelo ar em humanos iniciam quando o vírus entra nas células epiteliais nasais e das vias aéreas por meio da ligação à enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2). A protease transmembrana, serina 2 (TMPRSS2), uma protease celular que ativa a proteína spike SARS-CoV-2, colocaliza-se com ACE2 e pode iniciar a fusão SARS-CoV-2 diretamente na membrana plasmática. A protease transmembrana, serina 2 (TMPRSS2) é um gene alvo de sinalização do receptor de androgênio e uma serina protease de superfície celular regulada por androgênio, expressa predominantemente em células epiteliais da próstata e do pulmão. O TMPRSS2 é normalmente expresso várias vezes mais na próstata em relação a qualquer outro tecido humano, embora a(s) função(ões) fisiológica(s) normal(is) permaneça(m) desconhecida(s). Um estudo descobriu que a di-hidrotestosterona (DHT) é um potente ativador de TMPRSS2. Por outro lado, Feily et al observaram que a isotretinoína em baixa dose (0,5 mg/kg/dia por 15-20 semanas) em pacientes com PCO com acne nodulocística moderada a grave resultou em reduções significativas nos níveis séricos de testosterona total, prolactina e di-hidrotestosterona. Um estudo demonstrou que o ácido 13-cis-retinóico inibe competitiva e reversivelmente a di-hidrotestosterona. Portanto, sugerimos que o ácido 13-cis-retinóico diminuirá a expressão de TMPRSS2 impedindo temporariamente o efeito da diidrotestosterona (DHT) na ativação da expressão do gene TMPRSS2. Os inibidores da ECA e os BRAs são comumente tomados por pacientes cardíacos para reduzir a pressão arterial e tratar a insuficiência cardíaca. Estudos anteriores alertaram que essa classe de medicamentos poderia aumentar o risco de infecção pelo novo coronavírus, SARS-CoV-2 e elevar a taxa de mortalidade por COVID-19. 19 gravidade. Há evidências observacionais conflitantes sobre o potencial impacto clínico dos inibidores da ECA e ARAs em pacientes com COVID-19. Investigações pré-clínicas selecionadas levantaram preocupações sobre sua segurança em pacientes com COVID-19. Por outro lado, dados preliminares levantam a hipótese de que os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e os inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) podem beneficiar pacientes com COVID-19, diminuindo o dano pulmonar agudo e prevenindo a inflamação pulmonar mediada pela angiotensina II. Aqui em nossa revisão, usamos evidências estabelecidas e emergentes com base nas descobertas de estudos e pesquisas anteriores para propor que os inibidores da ECA podem beneficiar pacientes com COVID-19 por meio da atenuação e abolição do efeito dos hormônios androgênicos na indução da expressão da protease transmembrana, serina 2 (TMPRSS2), embora, ao mesmo tempo, os inibidores da ECA causem um aumento na proteína receptora da superfície celular humana ACE2, que o novo coronavírus usa para entrar e infectar as células. Um estudo em ratos hipertensos demonstrou que o uso de inibidores da ECA (captopril) aboliu e atenuou o efeito da dihidrotestosterona (DHT). Neste estudo, a inibição de RAS exibiu efeitos benéficos na obesidade induzida por androgênio e aboliu o aumento mediado por androgênio na pressão arterial (PA) observado neste modelo de SOP. (83 ± 1 vs 115 ± 3 mmHg, p<0,0001). Um outro estudo descobriu que o captopril, inibidor da enzima conversora de angiotensina, aboliu o efeito da testosterona e atenua a hiperplasia prostática benigna induzida por testosterona em ratos; uma abordagem mecanicista. O captopril é um potente inibidor da enzima conversora de angiotensina. Esses efeitos da testosterona foram quase evitados pelo captopril (100 mg/kg). Em conclusão, geralmente o tratamento com inibidores da ECA está associado a níveis reduzidos de andrógenos. Portanto, pensamos que a protease transmembrana, serina 2 (TMPRSS2) é um alvo indireto dos inibidores da ECA e do ácido 13 cis-retinóico. fatores de transcrição podem ser potencialmente eficazes contra o COVID-19 e vale a pena investigar em um ensaio clínico.

Palavras-chave: COVID-19, protease transmembrana, serina 2 (TMPRSS2), inibidores da ECA, ACE2.