Efficacia della terapia combinata con aerosol di acido retinoico 13 Cis e captopril per il trattamento di pazienti Covid-19 tramite inibizione indiretta della proteasi transmembrana, serina 2 (TMPRSS2)

Efficacia della terapia combinata con aerosol di acido retinoico 13 Cis e captopril per il trattamento di pazienti Covid-19 tramite inibizione indiretta della proteasi transmembrana, serina 2 (TMPRSS2)

La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-COV-2) ha infettato oltre 20.000.000 di persone causando oltre 700.000 morti. Non ha trattamenti attualmente approvati. Le infezioni da SARS-CoV-2 nell'uomo iniziano dall'ingresso del virus nelle cellule epiteliali nasali e delle vie aeree attraverso il legame con l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2). La proteasi transmembrana, serina 2 (TMPRSS2), una proteasi cellulare che attiva la proteina spike SARS-CoV-2, colocalizza con ACE2 e può innescare la fusione SARS-CoV-2 direttamente sulla membrana plasmatica. La proteasi transmembrana, serina 2 (TMPRSS2) è un gene bersaglio di segnalazione del recettore degli androgeni e una serina proteasi della superficie cellulare regolata dagli androgeni espressa prevalentemente nelle cellule epiteliali della prostata e del polmone. TMPRSS2 è normalmente espresso diverse volte più in alto nella prostata rispetto a qualsiasi altro tessuto umano, sebbene le normali funzioni fisiologiche rimangano sconosciute. Uno studio ha scoperto che il diidrotestosterone (DHT) è un potente attivatore di TMPRSS2. D'altra parte, Feily et al. ha provocato riduzioni significative dei livelli sierici di testosterone totale, prolattina e diidrotestosterone Uno studio ha dimostrato che l'acido 13-cis-retinoico inibisce in modo competitivo e reversibile il diidrotestosterone. Pertanto, suggeriamo che l'acido 13-cis-retinoico ridurrà temporaneamente l'espressione di TMPRSS2 impedendo temporaneamente l'effetto del diidrotestosterone (DHT) sull'attivazione dell'espressione genica di TMPRSS2. Gli ACE-inibitori e gli ARB sono comunemente assunti dai cardiopatici per ridurre la pressione sanguigna e per trattare l'insufficienza cardiaca. Studi precedenti avevano avvertito che questa classe di farmaci potrebbe aumentare il rischio di infezione da nuovo coronavirus, SARS-CoV-2, ed elevare il livello di COVID-19. 19 gravità. Esistono prove osservazionali contrastanti sul potenziale impatto clinico degli ACE-inibitori e degli ARB sui pazienti con COVID-19. Alcune indagini precliniche hanno sollevato preoccupazioni sulla loro sicurezza nei pazienti con COVID-19. D'altra parte, i dati preliminari ipotizzano che gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e gli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) potrebbero beneficiare i pazienti con COVID-19 riducendo il danno polmonare acuto e prevenendo l'infiammazione polmonare mediata dall'angiotensina-II. Qui nella nostra recensione, utilizziamo prove consolidate ed emergenti basate sui risultati di studi e ricerche precedenti per proporre che gli ACE-inibitori possano beneficiare i pazienti con COVID-19 attraverso l'attenuazione e l'abolizione dell'effetto degli ormoni androgeni sull'induzione dell'espressione della proteasi transmembrana, serina 2 (TMPRSS2), anche se, allo stesso tempo, gli ACE-inibitori causano un aumento della proteina del recettore della superficie cellulare umana ACE2 che il nuovo coronavirus utilizza per entrare e infettare le cellule. Uno studio su ratti ipertesi ha dimostrato che l'uso di ACE-inibitori (captopril) ha abolito e attenuato l'effetto del diidrotestosterone (DHT). In questo studio l'inibizione del RAS ha mostrato effetti benefici sull'obesità indotta da androgeni e ha abolito l'aumento della pressione arteriosa (BP) mediato dagli androgeni osservato in questo modello di PCOS. (83 ± 1 vs 115 ± 3 mmHg, p<0,0001). Un altro studio ha rilevato che l'inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina captopril ha abolito l'effetto del testosterone e attenua l'iperplasia prostatica benigna indotta dal testosterone nei ratti; un approccio meccanicistico. Il captopril è un potente inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Questi effetti del testosterone sono stati quasi prevenuti dal captopril (100 mg/kg). In conclusione, generalmente il trattamento con ACE-inibitori è associato a ridotti livelli di androgeni. Pertanto, riteniamo che la proteasi transmembrana, serina 2 (TMPRSS2) sia un bersaglio indiretto degli ACE-inibitori e dell'acido retinoico 13 cis. i fattori di trascrizione potrebbero essere potenzialmente efficaci contro COVID-19 e vale la pena indagare nell'ambito di uno studio clinico.

Parole chiave: COVID -19, proteasi transmembrana, serina 2 (TMPRSS2), ACE inibitori, ACE2.