Eficacia de la terapia combinada en aerosol de ácido retinoico 13 cis y captopril para el tratamiento de pacientes con Covid-19 a través de la inhibición indirecta de la proteasa transmembrana, serina 2 (TMPRSS2)

Eficacia de la terapia combinada en aerosol de ácido retinoico 13 cis y captopril para el tratamiento de pacientes con Covid-19 a través de la inhibición indirecta de la proteasa transmembrana, serina 2 (TMPRSS2)

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-COV-2) ha infectado a más de 20 000 000 de personas y ha causado más de 700 000 muertes. Actualmente no tiene tratamientos aprobados. Las infecciones por SARS-CoV-2 en el aire en humanos se inician cuando el virus ingresa a las células epiteliales nasales y de las vías respiratorias a través de la unión a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). La proteasa transmembrana, serina 2 (TMPRSS2), una proteasa celular que activa la proteína espiga del SARS-CoV-2, se colocaliza con ACE2 y puede cebar la fusión del SARS-CoV-2 directamente en la membrana plasmática. La proteasa transmembrana, serina 2 (TMPRSS2) es un gen diana de señalización del receptor de andrógenos y una serina proteasa de superficie celular regulada por andrógenos expresada predominantemente en células epiteliales de próstata y pulmón. TMPRSS2 normalmente se expresa varias veces más en la próstata en relación con cualquier otro tejido humano, aunque se desconocen las funciones fisiológicas normales. Un estudio encontró que la dihidrotestosterona (DHT) es un potente activador de TMPRSS2. Por otro lado, Feily et al observaron que la isotretinoína en dosis bajas (0,5 mg/kg/día durante 15-20 semanas) en pacientes con PCO con acné noduloquístico de moderado a grave resultó en disminuciones significativas en los niveles séricos de testosterona total, prolactina y dihidrotestosterona. Un estudio demostró que el ácido 13-cis-retinoico inhibe de manera competitiva y reversible la dihidrotestosterona. Por lo tanto, sugerimos que el ácido 13-cis-retinoico regulará a la baja la expresión de TMPRSS2 a través de la prevención temporal del efecto de la dihidrotestosterona (DHT) en la activación de la expresión del gen TMPRSS2. Los pacientes cardíacos suelen tomar inhibidores de la ECA y ARB para reducir la presión arterial y tratar la insuficiencia cardíaca. Estudios anteriores habían advertido que esta clase de medicamentos posiblemente podría aumentar el riesgo de infección por el nuevo coronavirus, SARS-CoV-2, y 19 severidad. Existe evidencia observacional contradictoria sobre el posible impacto clínico de los inhibidores de la ECA y los ARB en pacientes con COVID-19. Algunas investigaciones preclínicas han planteado preocupaciones sobre su seguridad en pacientes con COVID-19. Por otro lado, los datos preliminares suponen que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) podrían beneficiar a los pacientes con COVID-19 al disminuir el daño pulmonar agudo y prevenir la inflamación pulmonar mediada por angiotensina-II. Aquí, en nuestra revisión, utilizamos evidencia establecida y emergente basada en los hallazgos de estudios e investigaciones anteriores para proponer que los inhibidores de la ECA pueden beneficiar a los pacientes con COVID-19 al atenuar y eliminar el efecto de las hormonas androgénicas al inducir la expresión de la proteasa transmembrana, serina 2 (TMPRSS2), aunque, al mismo tiempo, los inhibidores de la ECA provocan un aumento en la proteína receptora de la superficie celular humana ACE2 que el nuevo coronavirus utiliza para ingresar e infectar las células. Un estudio en ratas hipertensas demostró que el uso de inhibidores de la ECA (captopril) abolió y atenuó el efecto de la dihidrotestosterona (DHT). En este estudio, la inhibición de RAS exhibió efectos beneficiosos sobre la obesidad inducida por andrógenos y eliminó el aumento de la presión arterial (PA) mediado por andrógenos observado en este modelo de SOP. (83 ± 1 frente a 115 ± 3 mmHg, p<0,0001). Otro estudio encontró que el captopril, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, eliminó el efecto de la testosterona y atenuó la hiperplasia prostática benigna inducida por testosterona en ratas; un enfoque mecanicista. Captopril es un potente inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. Estos efectos de la testosterona casi fueron prevenidos por captopril (100 mg/kg). En conclusión, generalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA se asocia con niveles reducidos de andrógenos. Por lo tanto, creemos que la proteasa transmembrana, serina 2 (TMPRSS2) es un objetivo indirecto de los inhibidores de la ECA y el ácido retinoico 13 cis. Los factores de transcripción pueden ser potencialmente efectivos contra el COVID-19 y vale la pena investigarlos en un ensayo clínico.

Palabras clave: COVID-19, proteasa transmembrana, serina 2 (TMPRSS2), inhibidores de la ECA, ACE2.