Skuteczność aerozolowej terapii skojarzonej kwasu 13 Cis-retinowego i kaptoprylu w leczeniu pacjentów z Covid-19 poprzez pośrednie hamowanie transbłonowej proteazy seryny 2 (TMPRSS2)

Skuteczność aerozolowej terapii skojarzonej kwasu 13 Cis-retinowego i kaptoprylu w leczeniu pacjentów z Covid-19 poprzez pośrednie hamowanie transbłonowej proteazy seryny 2 (TMPRSS2)

Koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-COV-2) zainfekował ponad 20 000 000 osób, powodując ponad 700 000 zgonów. Nie ma obecnie zatwierdzonych metod leczenia. Infekcje SARS-CoV-2 przenoszone drogą powietrzną u ludzi inicjowane są przez wirusa, który przedostaje się do komórek nabłonka nosa i dróg oddechowych poprzez wiązanie się z enzymem konwertującym angiotensynę 2 (ACE2). Transbłonowa proteaza, seryna 2 (TMPRSS2), proteaza komórkowa, która aktywuje białko szczytowe SARS-CoV-2, kolokalizuje z ACE2 i może zapoczątkować fuzję SARS-CoV-2 bezpośrednio na błonie plazmatycznej. Transbłonowa proteaza seryna 2 (TMPRSS2) jest docelowym genem sygnałowym receptora androgenowego i regulowaną przez androgeny proteazą serynową na powierzchni komórki, której ekspresja występuje głównie w komórkach nabłonka gruczołu krokowego i płuc. TMPRSS2 jest zwykle wyrażany kilka razy wyżej w prostacie w porównaniu z jakąkolwiek inną tkanką ludzką, chociaż normalne funkcje fizjologiczne pozostają nieznane. Badanie wykazało, że dihydrotestosteron (DHT) jest silnym aktywatorem TMPRSS2. Z drugiej strony, Feily i wsp. spowodowało znaczne spadki poziomu całkowitego testosteronu, prolaktyny i dihydrotestosteronu w surowicy. Badanie wykazało, że kwas 13-cis-retinowy kompetycyjnie i odwracalnie hamuje dihydrotestosteron. Dlatego sugerujemy, że kwas 13-cis-retinowy zmniejszy ekspresję TMPRSS2 poprzez tymczasowe zapobieganie wpływowi dihydrotestosteronu (DHT) na aktywację ekspresji genu TMPRSS2. Inhibitory ACE i ARB są powszechnie przyjmowane przez pacjentów z sercem w celu obniżenia ciśnienia krwi i leczenia niewydolności serca. Wcześniejsze badania ostrzegały, że ta klasa leków może prawdopodobnie zwiększać ryzyko zakażenia nowym koronawirusem, SARS-CoV-2 i podnosić poziom COVID-19 19 surowość. Istnieją sprzeczne dowody obserwacyjne dotyczące potencjalnego wpływu klinicznego inhibitorów ACE i ARB na pacjentów z COVID-19. Wybrane badania przedkliniczne wzbudziły obawy co do ich bezpieczeństwa u pacjentów z COVID-19. Z drugiej strony, wstępne dane zakładają, że inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i inhibitory układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) mogą przynieść korzyści pacjentom z COVID-19 poprzez zmniejszenie ostrego uszkodzenia płuc i zapobieganie zapaleniu płuc, w którym pośredniczy angiotensyna II. W naszym przeglądzie wykorzystujemy ustalone i pojawiające się dowody oparte na wynikach wcześniejszych badań i badań, aby zaproponować, że inhibitory ACE mogą przynosić korzyści pacjentom z COVID-19 poprzez osłabianie i znoszenie wpływu hormonów androgennych na indukcję ekspresji proteazy transbłonowej, seryny 2 (TMPRSS2), mimo że w tym samym czasie inhibitory ACE powodują wzrost białka powierzchniowego receptora ACE2 ludzkiej komórki, które nowy koronawirus wykorzystuje do wnikania i infekowania komórek. Badanie przeprowadzone na szczurach z nadciśnieniem wykazało, że stosowanie inhibitorów ACE (kaptoprilu) znosi i osłabia działanie dihydrotestosteronu (DHT). W tym badaniu hamowanie RAS wykazywało korzystny wpływ na otyłość wywołaną przez androgeny i znosiło zależny od androgenów wzrost ciśnienia krwi (BP) obserwowany w tym modelu PCOS. (83 ± 1 vs 115 ± 3 mmHg, p<0,0001). Inne badanie wykazało, że kaptopril, inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę, zniósł działanie testosteronu i osłabił wywołany testosteronem łagodny rozrost gruczołu krokowego u szczurów; podejście mechanistyczne. Kaptopril jest silnym inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę. Tym skutkom testosteronu prawie zapobiegał kaptopryl (100 mg/kg). Podsumowując, ogólnie leczenie inhibitorami ACE wiąże się ze zmniejszonym poziomem androgenów. Dlatego uważamy, że proteaza transbłonowa, seryna 2 (TMPRSS2) jest pośrednim celem inhibitorów ACE i kwasu 13 cis-retinowego. czynniki transkrypcyjne mogą być potencjalnie skuteczne przeciwko COVID-19 i warto je zbadać w ramach badania klinicznego.

Słowa kluczowe: COVID -19, proteaza transbłonowa, seryna 2 (TMPRSS2), inhibitory ACE, ACE2.