Эффективность аэрозольной комбинированной терапии 13-цис-ретиноевой кислотой и каптоприлом для лечения пациентов с Covid-19 посредством непрямого ингибирования трансмембранной протеазы, серина 2 (TMPRSS2)

Эффективность аэрозольной комбинированной терапии 13-цис-ретиноевой кислотой и каптоприлом для лечения пациентов с Covid-19 посредством непрямого ингибирования трансмембранной протеазы, серина 2 (TMPRSS2)

Коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-COV-2) заразил более 20 000 000 человек, в результате чего погибло более 700 000 человек. В настоящее время у него нет одобренных методов лечения. Воздушно-капельные инфекции SARS-CoV-2 у людей инициируются вирусом, проникающим в эпителиальные клетки носа и дыхательных путей посредством связывания с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2). Трансмембранная протеаза, серин 2 (TMPRSS2), клеточная протеаза, которая активирует шиповидный белок SARS-CoV-2, совместно локализуется с ACE2 и может запускать слияние SARS-CoV-2 непосредственно на плазматической мембране. Трансмембранная протеаза серин 2 (TMPRSS2) представляет собой сигнальный ген-мишень рецептора андрогенов и андроген-регулируемую сериновую протеазу клеточной поверхности, экспрессируемую преимущественно в эпителиальных клетках предстательной железы и легких. TMPRSS2 обычно экспрессируется в несколько раз выше в простате по сравнению с любой другой тканью человека, хотя нормальная физиологическая функция (функции) остается неизвестной. Исследование показало, что дигидротестостерон (ДГТ) является мощным активатором TMPRSS2. С другой стороны, Feily et al. отметили, что низкие дозы изотретиноина (0,5 мг/кг/день в течение 15-20 недель) у пациентов с поликистозом простаты с узловато-кистозными угрями средней и тяжелой степени тяжести привело к значительному снижению уровней общего тестостерона, пролактина и дигидротестостерона в сыворотке. Исследование показало, что 13-цис-ретиноевая кислота конкурентно и обратимо ингибирует дигидротестостерон. Поэтому мы предполагаем, что 13-цис-ретиноевая кислота будет подавлять экспрессию TMPRSS2, временно предотвращая влияние дигидротестостерона (ДГТ) на активацию экспрессии гена TMPRSS2. Ингибиторы АПФ и БРА обычно принимаются пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями для снижения артериального давления и лечения сердечной недостаточности. Более ранние исследования предупреждали, что этот класс препаратов может увеличить риск заражения новым коронавирусом SARS-CoV-2 и повысить риск заражения COVID-19. 19 тяжесть. Имеются противоречивые данные наблюдений о потенциальном клиническом влиянии ингибиторов АПФ и БРА на пациентов с COVID-19. Отдельные доклинические исследования вызвали опасения по поводу их безопасности у пациентов с COVID-19. С другой стороны, предварительные данные предполагают, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) могут принести пользу пациентам с COVID-19, уменьшая острое повреждение легких и предотвращая опосредованное ангиотензином-II воспаление легких. Здесь, в нашем обзоре, мы используем установленные и новые данные, основанные на результатах предыдущих исследований и исследований, чтобы предположить, что ингибиторы АПФ могут принести пользу пациентам с COVID-19 за счет ослабления и отмены эффекта андрогенных гормонов на индукцию экспрессии трансмембранной протеазы, серин 2 (TMPRSS2), хотя в то же время ингибиторы АПФ вызывают увеличение рецепторного белка ACE2 на поверхности клеток человека, который новый коронавирус использует для проникновения и заражения клеток. Исследование на гипертонических крысах показало, что использование ингибиторов АПФ (каптоприла) отменяет и ослабляет эффект дигидротестостерона (ДГТ). В этом исследовании ингибирование RAS оказало положительное влияние на андроген-индуцированное ожирение и устранило андроген-опосредованное повышение артериального давления (АД), наблюдаемое в этой модели СПКЯ. (83 ± 1 против 115 ± 3 мм рт.ст., р<0,0001). Другое исследование показало, что ингибитор ангиотензинпревращающего фермента каптоприл отменяет эффект тестостерона и ослабляет вызванную тестостероном доброкачественную гиперплазию предстательной железы у крыс; механистический подход. Каптоприл является мощным ингибитором ангиотензинпревращающего фермента. Эти эффекты тестостерона практически предотвращались каптоприлом (100 мг/кг). В заключение, обычно лечение ингибиторами АПФ связано со снижением уровня андрогенов. Таким образом, мы считаем, что трансмембранная протеаза серин 2 (TMPRSS2) является косвенной мишенью для ингибиторов АПФ и 13-цис-ретиноевой кислоты. Факторы транскрипции могут быть потенциально эффективны против COVID-19 и заслуживают изучения в рамках клинических испытаний.

Ключевые слова: COVID-19, трансмембранная протеаза, серин 2 (TMPRSS2), ингибиторы АПФ, ACE2.