Wirksamkeit der Aerosol-Kombinationstherapie von 13-cis-Retinsäure und Captopril zur Behandlung von Covid-19-Patienten durch indirekte Hemmung der Transmembranprotease Serin 2 (TMPRSS2)

Wirksamkeit der Aerosol-Kombinationstherapie von 13-cis-Retinsäure und Captopril zur Behandlung von Covid-19-Patienten durch indirekte Hemmung der Transmembranprotease Serin 2 (TMPRSS2)

Das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-COV-2) hat über 20.000.000 Menschen infiziert und über 700.000 Todesfälle verursacht. Derzeit gibt es keine zugelassenen Behandlungen. Durch die Luft übertragene SARS-CoV-2-Infektionen beim Menschen beginnen damit, dass das Virus über die Bindung an das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) in die Epithelzellen der Nase und der Atemwege eindringt. Transmembranprotease, Serin 2 (TMPRSS2), eine zelluläre Protease, die das SARS-CoV-2-Spike-Protein aktiviert, mit ACE2 kolokalisiert und die SARS-CoV-2-Fusion direkt an der Plasmamembran auslösen kann. Transmembranprotease, Serin 2 (TMPRSS2) ist ein Androgenrezeptor-Signalisierungszielgen und eine Androgen-regulierte Zelloberflächen-Serinprotease, die vorwiegend in Prostata- und Lungenepithelzellen exprimiert wird. TMPRSS2 wird in der Prostata im Vergleich zu jedem anderen menschlichen Gewebe normalerweise um ein Vielfaches stärker exprimiert, obwohl die normale(n) physiologische(n) Funktion(en) unbekannt bleibt. Eine Studie ergab, dass Dihydrotestosteron (DHT) ein starker Aktivator von TMPRSS2 ist. Andererseits stellten Feily et al. fest, dass eine niedrige Dosis Isotretinoin (0,5 mg/kg/Tag für 15–20 Wochen) bei PCO-Patienten mit mittelschwerer bis schwerer nodulozystischer Akne angewendet werden kann führte zu einer signifikanten Senkung der Gesamttestosteron-, Prolaktin- und Dihydrotestosteronspiegel im Serum. Eine Studie zeigte, dass 13-cis-Retinsäure Dihydrotestosteron kompetitiv und reversibel hemmt. Daher schlagen wir vor, dass 13-cis-Retinsäure die TMPRSS2-Expression vorübergehend herunterreguliert und die Wirkung von Dihydrotestosteron (DHT) auf die Aktivierung der TMPRSS2-Genexpression verhindert. ACE-Hemmer und ARBs werden von Herzpatienten häufig zur Senkung des Blutdrucks und zur Behandlung von Herzinsuffizienz eingenommen. Frühere Studien hatten gewarnt, dass diese Medikamentenklasse möglicherweise das Infektionsrisiko mit dem neuartigen Coronavirus SARS-CoV-2 erhöhen und die COVID-19-Infektion erhöhen könnte. 19 Schweregrad. Es gibt widersprüchliche Beobachtungsergebnisse über die möglichen klinischen Auswirkungen von ACE-Hemmern und ARBs auf Patienten mit COVID-19. Ausgewählte präklinische Untersuchungen haben Bedenken hinsichtlich ihrer Sicherheit bei Patienten mit COVID-19 geweckt. Andererseits gehen vorläufige Daten davon aus, dass Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer und Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)-Hemmer Patienten mit COVID-19 zugute kommen könnten, indem sie akute Lungenschäden verringern und Angiotensin-II-vermittelte Lungenentzündungen verhindern. Hier in unserer Übersicht verwenden wir etablierte und neue Erkenntnisse, die auf den Ergebnissen früherer Studien und Forschungen basieren, um vorzuschlagen, dass ACE-Hemmer Patienten mit COVID-19 zugute kommen könnten, indem sie die Wirkung androgener Hormone auf die Induktion der Expression der Transmembranprotease Serin abschwächen und aufheben 2 (TMPRSS2), obwohl ACE-Hemmer gleichzeitig einen Anstieg des menschlichen Zelloberflächenrezeptorproteins ACE2 bewirken, das das neuartige Coronavirus nutzt, um in Zellen einzudringen und diese zu infizieren. Eine Studie an hypertensiven Ratten zeigte, dass die Verwendung von ACE-Hemmern (Captopril) die Wirkung von Dihydrotestosteron (DHT) aufhob und abschwächte. In dieser Studie zeigte die RAS-Hemmung positive Auswirkungen auf Androgen-induzierte Fettleibigkeit und beseitigte den Androgen-vermittelten Anstieg des Blutdrucks (BP), der in diesem PCOS-Modell beobachtet wurde. (83 ± 1 vs. 115 ± 3 mmHg, p<0,0001). In einer weiteren Studie wurde festgestellt, dass der Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer Captopril die Testosteronwirkung aufhob und die testosteroninduzierte gutartige Prostatahyperplasie bei Ratten abschwächte; ein mechanistischer Ansatz. Captopril ist ein starker Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyms. Diese Wirkungen von Testosteron wurden durch Captopril (100 mg/kg) nahezu verhindert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Behandlung mit ACE-Hemmern im Allgemeinen mit einem verringerten Androgenspiegel verbunden ist. Daher gehen wir davon aus, dass die Transmembranprotease Serin 2 (TMPRSS2) ein indirektes Ziel von ACE-Hemmern und 13-cis-Retinsäure ist. Daher gehen wir davon aus, dass jedes Medikament die TMPRSS2-Expression herunterreguliert, indem es auf AR, AR-Koregulationsfaktoren oder nachgeschaltetes AR abzielt Transkriptionsfaktoren könnten möglicherweise gegen COVID-19 wirksam sein und es lohnt sich, sie im Rahmen einer klinischen Studie zu untersuchen.

Schlüsselwörter: COVID-19, Transmembranprotease, Serin 2 (TMPRSS2), ACE-Hemmer, ACE2.