Werkzaamheid van aerosolcombinatietherapie van 13 cis-retinoïnezuur en captopril voor de behandeling van covid-19-patiënten via indirecte remming van transmembraanprotease, serine 2 (TMPRSS2)

Werkzaamheid van aerosolcombinatietherapie van 13 cis-retinoïnezuur en captopril voor de behandeling van covid-19-patiënten via indirecte remming van transmembraanprotease, serine 2 (TMPRSS2)

Het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-COV-2) heeft meer dan 20.000.000 mensen besmet en heeft meer dan 700.000 doden veroorzaakt. Het heeft momenteel geen goedgekeurde behandelingen. SARS-CoV-2-infecties in de lucht bij mensen beginnen doordat het virus de epitheelcellen van de neus en de luchtwegen binnendringt door binding aan angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2). Transmembraanprotease, serine 2 (TMPRSS2), een cellulair protease dat het SARS-CoV-2-spike-eiwit activeert, colocaliseert met ACE2 en kan SARS-CoV-2-fusie direct op het plasmamembraan tot stand brengen. Transmembraanprotease, serine 2 (TMPRSS2) is een androgeenreceptor-signaleringsdoelgen en een androgeengereguleerd serineprotease op het celoppervlak dat voornamelijk tot expressie wordt gebracht in prostaat- en longepitheelcellen. TMPRSS2 komt normaal gesproken enkele malen hoger tot expressie in de prostaat ten opzichte van enig ander menselijk weefsel, hoewel de normale fysiologische functie(s) onbekend blijft. Uit een studie bleek dat dihydrotestosteron (DHT) een krachtige activator is van TMPRSS2. Aan de andere kant merkten Feily et al op dat een lage dosis isotretinoïne (0,5 mg/kg/dag gedurende 15-20 weken) bij PCO-patiënten met matige tot ernstige nodulocystische acne resulteerde in significante verlagingen van serum totaal testosteron, prolactine en dihydrotestosteron. Een studie toonde aan dat 13-cis-retinoïnezuur competitief en reversibel dihydrotestosteron remt. Daarom stellen we voor dat 13-cis-retinoïnezuur de TMPRSS2-expressie zal downreguleren door tijdelijk het effect van dihydrotestosteron (DHT) op de activatie van TMPRSS2-genexpressie te voorkomen. ACE-remmers en ARB's worden vaak gebruikt door hartpatiënten om de bloeddruk te verlagen en om hartfalen te behandelen. Eerdere studies hadden gewaarschuwd dat deze klasse geneesmiddelen mogelijk het risico op infectie met het nieuwe coronavirus, SARS-CoV-2, zou kunnen verhogen en COVID-19 zou kunnen verhogen. 19 ernst. Er is tegenstrijdig observationeel bewijs over de mogelijke klinische impact van ACE-remmers en ARB's op patiënten met COVID-19. Geselecteerde preklinische onderzoeken hebben geleid tot bezorgdheid over hun veiligheid bij patiënten met COVID-19. Aan de andere kant veronderstellen voorlopige gegevens dat angiotensine-converterend enzym (ACE)-remmers en renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)-remmers patiënten met COVID-19 kunnen helpen door acute longschade te verminderen en door angiotensine-II gemedieerde longontsteking te voorkomen. Hier in onze review gebruiken we gevestigd en opkomend bewijs op basis van de bevindingen van eerdere studies en onderzoeken om voor te stellen dat ACE-remmers patiënten met COVID-19 ten goede kunnen komen door het effect van androgene hormonen op het induceren van de expressie van transmembraanprotease, serine, te verzwakken en op te heffen. 2 (TMPRSS2), ook al veroorzaken ACE-remmers tegelijkertijd een toename van het menselijke celoppervlakreceptoreiwit ACE2 dat het nieuwe coronavirus gebruikt om cellen binnen te dringen en te infecteren. Een studie bij hypertensieve ratten toonde aan dat het gebruik van ACE-remmers (captopril) het effect van dihydrotestosteron (DHT) ophief en verzwakte. In deze studie vertoonde RAS-remming gunstige effecten op door androgeen veroorzaakte obesitas en maakte een einde aan de door androgeen gemedieerde verhoging van de bloeddruk (BP) die werd waargenomen in dit model van PCOS. (83 ± 1 versus 115 ± 3 mmHg, p<0,0001). Een andere studie wees uit dat de angiotensine-converterende enzymremmer captopril het testosteroneffect teniet deed en door testosteron geïnduceerde goedaardige prostaathyperplasie bij ratten verzwakte; een mechanistische aanpak. Captopril is een krachtige remmer van het angiotensine-converterend enzym. Deze effecten van testosteron werden bijna voorkomen door captopril (100 mg/kg). Concluderend gaat de behandeling met ACE-remmers over het algemeen gepaard met verlaagde androgeenspiegels. Daarom denken we dat transmembraanprotease, serine 2 (TMPRSS2) een indirect doelwit is van ACE-remmers en 13 cis-retinoïnezuur. transcriptiefactoren kunnen mogelijk effectief zijn tegen COVID-19 en zijn het waard om in een klinische proef te worden onderzocht.

Sleutelwoorden: COVID -19, transmembraanprotease, serine 2 (TMPRSS2), ACE-remmers, ACE2.