Effekten av aerosolkombinationsterapi av 13 Cis retinsyra och kaptopril för behandling av Covid-19-patienter via indirekt hämning av transmembranproteas, serin 2 (TMPRSS2)

Effekten av aerosolkombinationsterapi av 13 Cis retinsyra och kaptopril för behandling av Covid-19-patienter via indirekt hämning av transmembranproteas, serin 2 (TMPRSS2)

Svårt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-COV-2) har infekterat över 20 000 000 människor och orsakat över 700 000 dödsfall. Den har inga för närvarande godkända behandlingar. Luftburna SARS-CoV-2-infektioner hos människor initieras från viruset som tränger in i näs- och luftvägsepitelceller genom bindning till angiotensinomvandlande enzym 2 (ACE2). Transmembranproteas, serin 2 (TMPRSS2), ett cellulärt proteas som aktiverar SARS-CoV-2 spikproteinet, samlokaliseras med ACE2 och kan initiera SARS-CoV-2-fusion direkt vid plasmamembranet. Transmembranproteas, serin 2 (TMPRSS2) är en androgenreceptorsignalerande målgen och ett androgenreglerat serinproteas på cellytan som framför allt uttrycks i prostata- och lungepitelceller. TMPRSS2 uttrycks normalt flera gånger högre i prostatan i förhållande till någon annan mänsklig vävnad, även om den eller de normala fysiologiska funktionerna förblir okända. En studie fann att dihydrotestosteron (DHT) är en potent aktivator av TMPRSS2. Å andra sidan noterade Feily et al att lågdos isotretinoin (0,5 mg/kg/dag i 15-20 veckor) hos PCO-patienter med måttlig till svår nodulocystisk akne resulterade i signifikanta minskningar av nivåerna av totalt testosteron, prolaktin och dihydrotestosteron i serum. En studie visade att 13-cis-retinsyra kompetitivt och reversibelt hämmar dihydrotestosteron. Därför föreslår vi att 13-cis-retinsyra kommer att nedreglera TMPRSS2-uttryck genom att tillfälligt förhindra effekten av dihydrotestosteron (DHT) på aktiveringen av TMPRSS2-genuttryck. ACE-hämmare och ARB tas vanligtvis av hjärtpatienter för att sänka blodtrycket och för att behandla hjärtsvikt. Tidigare studier hade varnat för att denna klass av läkemedel möjligen kan öka risken för det nya coronaviruset, SARS-CoV-2, infektion och förhöja covid- 19 svårighetsgrad. Det finns motstridiga observationsbevis om den potentiella kliniska effekten av ACE-hämmare och ARB på patienter med covid-19. Utvalda prekliniska undersökningar har väckt oro över deras säkerhet hos patienter med covid-19. Å andra sidan antar preliminära datahypoteser att angiotensin-omvandlande enzym (ACE)-hämmare och renin-angiotensin-aldosteronsystem (RAAS)-hämmare kan gynna patienter med COVID-19 genom att minska akuta lungskador och förhindra angiotensin-II-medierad lunginflammation. Här i vår recension använder vi etablerade och framväxande bevis baserade på resultaten av tidigare studier och forskning för att föreslå att ACE-hämmare kan gynna patienter med COVID-19 genom att försvaga och avskaffa effekten av androgena hormoner på att inducera uttrycket av transmembranproteas, serin 2 (TMPRSS2), även om ACE-hämmare samtidigt orsakar en ökning av det humana cellytreceptorproteinet ACE2 som det nya coronaviruset använder för att komma in i och infektera celler. En studie på hypertensiva råttor visade att användning av ACE-hämmare (kaptopril) avskaffade och dämpade effekten av dihydrotestosteron (DHT). I denna studie uppvisade RAS-hämning gynnsamma effekter på androgeninducerad fetma och avskaffade den androgenmedierade ökningen av blodtrycket (BP) som observerats i denna modell av PCOS. (83 ± 1 vs 115 ± 3 mmHg, p<0,0001). En annan studie fann att den angiotensinomvandlande enzymhämmaren kaptopril avskaffade testosteroneffekten och dämpar testosteroninducerad benign prostatahyperplasi hos råttor; ett mekanistiskt tillvägagångssätt. Kaptopril är en potent hämmare av det angiotensinomvandlande enzymet. Dessa effekter av testosteron förhindrades nästan av kaptopril (100 mg/kg). Sammanfattningsvis är behandling med ACE-hämmare generellt associerad med minskade androgennivåer. Därför tror vi att transmembranproteas, serin 2 (TMPRSS2) är ett indirekt mål för ACE-hämmare och 13 cis-retinsyra. Som ett resultat antar vi att alla läkemedel som nedreglerar TMPRSS2-uttrycket genom att rikta AR, AR-koregulatoriska faktorer eller AR nedströms transkriptionsfaktorer kan vara potentiellt effektiva mot COVID-19 och är värda att undersöka under en klinisk prövning.

Nyckelord: COVID-19, Transmembranproteas, serin 2 (TMPRSS2), ACE-hämmare, ACE2.