Účinnost aerosolové kombinované terapie 13 Cis retinovou kyselinou a kaptoprilem pro léčbu pacientů s Covid-19 prostřednictvím nepřímé inhibice transmembránové proteázy, serinu 2 (TMPRSS2)

Účinnost aerosolové kombinované terapie 13 Cis retinovou kyselinou a kaptoprilem pro léčbu pacientů s Covid-19 prostřednictvím nepřímé inhibice transmembránové proteázy, serinu 2 (TMPRSS2)

Těžký akutní respirační syndrom koronavirus 2 (SARS-COV-2) infikoval více než 20 000 000 lidí a způsobil více než 700 000 úmrtí. V současné době nemá žádné schválené léčebné postupy. Infekce SARS-CoV-2 přenášené vzduchem u lidí začíná tím, že virus vstoupí do epiteliálních buněk nosu a dýchacích cest vazbou na enzym konvertující angiotenzin 2 (ACE2). Transmembránová proteáza, serin 2 (TMPRSS2), buněčná proteáza, která aktivuje spike protein SARS-CoV-2, se kolokalizuje s ACE2 a může spustit fúzi SARS-CoV-2 přímo na plazmatické membráně. Transmembránová proteáza, serin 2 (TMPRSS2) je signální cílový gen androgenního receptoru a androgenem regulovaná serinová proteáza buněčného povrchu exprimovaná převážně v epiteliálních buňkách prostaty a plic. TMPRSS2 je normálně exprimován několikkrát výše v prostatě ve srovnání s jakoukoli jinou lidskou tkání, ačkoli normální fyziologické funkce zůstávají neznámé. Studie zjistila, že dihydrotestosteron (DHT) je silným aktivátorem TMPRSS2. Na druhou stranu, Feily et al poznamenali, že nízké dávky isotretinoinu (0,5 mg/kg/den po dobu 15-20 týdnů) u pacientů s PCO se středně těžkou až těžkou nodulocystickou akné vedlo k významnému snížení hladin celkového testosteronu, prolaktinu a dihydrotestosteronu v séru Studie prokázala, že kyselina 13-cis-retinová kompetitivně a reverzibilně inhibuje dihydrotestosteron. Proto navrhujeme, aby kyselina 13-cis-Retinová snižovala expresi TMPRSS2 prostřednictvím dočasného zabránění účinku dihydrotestosteronu (DHT) na aktivaci exprese genu TMPRSS2. ACE inhibitory a ARB běžně užívají pacienti se srdcem ke snížení krevního tlaku a k léčbě srdečního selhání. Dřívější studie varovaly, že tato třída léků by mohla zvýšit riziko nového koronaviru, SARS-CoV-2, infekce a zvýšit COVID- 19 závažnost. Existují protichůdné pozorovací důkazy o potenciálním klinickém dopadu inhibitorů ACE a ARB na pacienty s COVID-19. Vybraná předklinická vyšetření vyvolala obavy o jejich bezpečnost u pacientů s COVID-19. Na druhou stranu Předběžná data předpokládají, že inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) a inhibitory renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) by mohly být přínosem pro pacienty s COVID-19 snížením akutního poškození plic a prevencí plicního zánětu zprostředkovaného angiotensinem-II. Zde v našem přehledu používáme zavedené a objevující se důkazy založené na zjištěních předchozích studií a výzkumů, abychom navrhli, že ACE inhibitory mohou být přínosem pro pacienty s COVID-19 prostřednictvím zeslabení a zrušení účinku androgenních hormonů na indukci exprese transmembránové proteázy, serinu. 2 (TMPRSS2), i když současně ACE inhibitory způsobují zvýšení proteinu lidského buněčného povrchového receptoru ACE2, který nový koronavirus používá ke vstupu a infekci buněk. Studie na krysách s hypertenzí prokázala, že použití ACE inhibitorů (kaptopril) zrušilo a zeslabilo účinek dihydrotestosteronu (DHT). V této studii inhibice RAS vykazovala příznivé účinky na androgeny indukovanou obezitu a zrušila androgeny zprostředkované zvýšení krevního tlaku (BP) pozorované u tohoto modelu PCOS. (83 ± 1 vs 115 ± 3 mmHg, p<0,0001). Jiná studie zjistila, že inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu captopril zrušil účinek testosteronu a zmírnil testosteronem indukovanou benigní hyperplazii prostaty u potkanů; mechanistický přístup. Kaptopril je silný inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu. Těmto účinkům testosteronu téměř zabránil kaptopril (100 mg/kg). Závěrem lze říci, že léčba ACE inhibitory je obecně spojena se sníženými hladinami androgenů. Proto si myslíme, že transmembránová proteáza, serin 2 (TMPRSS2) je nepřímým cílem inhibitorů ACE a kyseliny 13cis retinové. V důsledku toho předpokládáme, že jakýkoli lék, který downreguluje expresi TMPRSS2 prostřednictvím cílení AR, koregulačních faktorů AR nebo AR downstream transkripční faktory mohou být potenciálně účinné proti COVID-19 a stojí za to je prozkoumat v rámci klinické studie.

Klíčová slova: COVID-19, Transmembránová proteáza, serin 2 (TMPRSS2), ACE inhibitory, ACE2.