En studie av SI-B003, et PD-1/CTLA-4 bispesifikt antistoff, hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Deltakerne kunne forstå og signere skjemaet for informert samtykke, og må delta frivillig.
2. Ingen kjønnsgrense.
3. Alder: ≥18 år og ≤75 år (fase Ia); ≥18 år gammel (fase Ib).
4. Forventet overlevelsestid ≥ 3 måneder.
5. Det er bekreftet av histologi eller cytologi som tilbakevendende eller metastatisk solid tumor, og det er sykdomsprogresjon bekreftet av bildediagnostikk eller andre objektive bevis etter å ha mottatt standardbehandling; eller deltakeren er en pasient med en refraktær solid svulst, eller er intolerant overfor standardbehandling eller det er kontraindikasjoner mot standardbehandling.
6. Godta å gi tumorvevsprøver eller ferske vevsprøver fra primærtumoren eller metastasen innen 6 måneder (kun for stadium Ib). Hvis pasienten ikke kan gi tumorvevsprøver, må forskningssenteret søke sponsor.
7. Minst én målbar lesjon som oppfyller definisjonen av RECIST v1.1 ved baseline (kun for stadium Ib).
8. Fysisk kondisjonspoeng ECOG 0 eller 1 poeng.
9. Ingen alvorlig hjertedysfunksjon, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 %, (hypersensitivitet) troponin T<ULN.
10. Organfunksjonen innen 7 dager før første administrasjon oppfyller følgende krav: a) Benmarg: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×109/L, hemoglobin ≥90 g/L, antall blodplater ≥100×109/L ( deltakere med leverkreft ANC ≥75×109/L); b) Lever: total bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​ULN (TBIL ≤3 ULN hos deltakere med Gilberts syndrom, leverkreft eller levermetastase), transaminase (AST/ALT) ≤ 3 ULN (for deltakere med leverkreft eller levermetastase ≤ 5,0 ULN); for deltakere med leverkreft eller levermetastaser må transaminase ≥ 3 ULN og TBIL ≥ 1,5 ULN utelukkes; c) Nyre: Kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN og kreatininclearance rate (Ccr) ≥ 50mL/min (i henhold til Cockcroft-Gault-formelen).
11. Kvinnelige deltakere med fertilitet eller mannlige deltakere hvis partnere er fertile må ta effektive prevensjonstiltak fra 7 dager før første administrasjon til 24 uker etter administrasjon. Kvinnelige deltakere med fertilitet må ha en negativ serum-/uringraviditetstest 7 dager før første dose.
12. Deltakerne er i stand til og villige til å overholde besøkene, behandlingsplanene, laboratorieundersøkelsene og andre studierelaterte prosedyrer fastsatt i studieprotokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Symptomer på aktiv metastase i sentralnervesystemet. Imidlertid kan deltakere med stabil hjernemetastase eller stabil epidural ryggmargskompresjonshistorie inkluderes. Stabil er definert som: a. Med eller uten antiepileptika varer den anfallsfrie tilstanden i mer enn 12 uker; b. Det er ikke nødvendig å bruke glukokortikoider; c. Kontinuerlig multippel MR (skanneintervall minst 8 uker) viste en stabil tilstand ved bildebehandling.
2. De som har deltatt i andre kliniske studier innen 28 dager før administrasjonen av denne studien, bortsett fra de kliniske utprøvingene av oppførte legemidler;
3. Kjemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, radikal strålebehandling, større kirurgi, målrettet terapi (inkludert småmolekylære hemmere av tyrosinkinase) og annen antitumorterapi innen 4 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) før første administrasjon; mitomycin og nitrosoureas behandling innen 6 uker før første administrasjon; orale fluorouracil-lignende legemidler som S-1, capecitabin eller palliativ strålebehandling innen 2 uker før første administrasjon.
4. I løpet av 14 dager før administrering av denne studien, bør de som har mottatt systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednison, eller tilsvarende andre kortikosteroider) eller immunsuppressiv behandling ekskluderes med unntak av de som har fått inhalerte eller topikale kortikosteroider, eller hormonbehandling av fysiologisk erstatningsdose på grunn av binyrebarksvikt.
5. De som har mottatt levende virusvaksiner (inkludert levende svekkede vaksiner) innen 28 dager før administrering av denne studien.
6. Deltakere har grad 3 lungesykdom definert i henhold til NCI-CTCAE v5.0, inkludert deltakere med hvilende dyspné, eller som trenger kontinuerlig oksygenbehandling, eller en historie med interstitiell lungesykdom (ILD).
7. Alvorlige systemiske infeksjoner oppsto innen 4 uker før screening, inkludert, men ikke begrenset til, alvorlig lungebetennelse, bakteriemi eller alvorlige infeksjonskomplikasjoner forårsaket av sopp, bakterier og virus.
8. Deltakere med risiko for aktive autoimmune sykdommer, eller med en historie med autoimmune sykdommer, inkludert men ikke begrenset til Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose, Wegener syndrom (polyangiitt granuloma sykdom, Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofyse, uveitt), autoimmun hepatitt, systemisk sklerose, Hashimotos tyreoiditt, autoimmun vaskulitt, autoimmun nevropati (Guillain-Barré syndrom), etc. Bortsett fra følgende tilstander: Type I diabetes, hormonbehandling for stabil hypotyreose (inkludert hypotyreose forårsaket av autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom), psoriasis eller vitiligo som ikke krever systemisk behandling.
9. Komplisert med andre ondartede svulster innen 2 år før første administrasjon, bortsett fra kurert plateepitelkarsinom i huden, basalcellekarsinom, overfladisk blærekreft, prostata/cervix/brystkarsinom in situ (kun fase Ib).
10. Deltakere med humant immunsviktvirusantistoff (HIVAb) positive, aktiv tuberkulose, aktiv hepatitt B-virusinfeksjon (HBV-DNA kopinummer> 104) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon.
11. Deltakere med dårlig kontrollert hypertensjon med to typer antihypertensiva (systolisk blodtrykk>150 mmHg eller diastolisk blodtrykk>100 mmHg).
12. Deltakere med historie med alvorlig hjertesykdom, slik som: symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) ≥ grad 2 (CTCAE 5.0), New York Heart Association (NYHA) ≥ grad 2 hjertesvikt, historie med transmuralt hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris etc.
13. Deltakere med forlenget QT-intervall (mannlig QTc> 450 msek eller kvinnelig QTc> 470 msek), komplett venstre grenblokk, III klasse atrioventrikulær blokk.
14. Toksisiteten til den tidligere antitumorbehandlingen har ikke kommet seg til ≤1 (NCI-CTCAE v5.0) eller baseline-nivået, bortsett fra perifer nevropati (må gjenopprettes til ≤2) og hårtap.
15. Deltakere med allogen benmargs- eller organtransplantasjonshistorie.
16. Deltakere som har en historie med allergi mot rekombinante humaniserte antistoffer eller kimære human-mus-antistoffer eller noen av komponentene i SI-B003.
17. Ved adjuvant (eller neoadjuvant) behandling av antracykliner er den kumulative dosen av antracykliner > 360 mg/m2.
18. Gravide eller ammende kvinner.
19. Andre forhold som etterforskeren mener at det ikke er egnet for å delta i denne kliniske studien.