Eine Studie zu SI-B003, einem bispezifischen PD-1/CTLA-4-Antikörper, bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer konnten die Einverständniserklärung verstehen und unterschreiben und müssen freiwillig teilnehmen.
2. Keine Geschlechtsbeschränkung.
3. Alter: ≥18 Jahre und ≤75 Jahre (Phase Ia); ≥18 Jahre alt (Phase Ib).
4. Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate.
5. Es wird durch Histologie oder Zytologie als wiederkehrender oder metastasierter solider Tumor bestätigt, und es gibt eine Krankheitsprogression, die durch Bildgebung oder andere objektive Beweise nach Erhalt einer Standardbehandlung bestätigt wird; oder der Teilnehmer ein Patient mit einem refraktären soliden Tumor ist oder eine Standardbehandlung nicht verträgt oder es Kontraindikationen für eine Standardbehandlung gibt.
6. Zustimmung zur Bereitstellung von Tumorgewebeproben oder frischen Gewebeproben vom Primärtumor oder der Metastasierung innerhalb von 6 Monaten (nur für Stadium Ib). Wenn der Patient keine Tumorgewebeproben zur Verfügung stellen kann, muss das Forschungszentrum einen Antrag beim Sponsor stellen.
7. Mindestens eine messbare Läsion, die zu Studienbeginn die Definition von RECIST v1.1 erfüllt (nur für Stadium Ib).
8. Körperliche Fitness-Punktzahl ECOG 0 oder 1 Punkt.
9. Keine schwerwiegende Herzfunktionsstörung, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %, (Überempfindlichkeit) Troponin T<ULN.
10. Die Organfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung erfüllt folgende Anforderungen: a) Knochenmark: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/L, Hämoglobin ≥90 g/L, Thrombozytenzahl ≥100×109/L ( Teilnehmer mit Leberkrebs ANC ≥75×109/L); b) Leber: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 ULN (TBIL ≤ 3 ULN bei Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom, Leberkrebs oder Lebermetastasen), Transaminase (AST/ALT) ≤ 3 ULN (bei Teilnehmern mit Leberkrebs oder Lebermetastasen ≤ 5,0 ULN); bei Teilnehmern mit Leberkrebs oder Lebermetastasen müssen Transaminasen ≥ 3 ULN und TBIL ≥ 1,5 ULN ausgeschlossen werden; c) Niere: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN und Kreatinin-Clearance-Rate (Ccr) ≥ 50 ml/min (gemäß Cockcroft-Gault-Formel).
11. Weibliche Teilnehmer mit Fruchtbarkeit oder männliche Teilnehmer, deren Partner fruchtbar sind, müssen 7 Tage vor der ersten Verabreichung bis 24 Wochen nach der Verabreichung wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen. Weibliche Teilnehmer mit Fertilität müssen 7 Tage vor der ersten Dosis einen negativen Serum-/Urin-Schwangerschaftstest haben.
12. Die Teilnehmer sind in der Lage und bereit, die im Studienprotokoll festgelegten Besuche, Behandlungspläne, Laboruntersuchungen und andere studienbezogene Verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Symptome einer aktiven Metastasierung des Zentralnervensystems. Es können jedoch Teilnehmer mit stabilen Hirnmetastasen oder stabiler epiduraler Kompression des Rückenmarks in die Vorgeschichte aufgenommen werden. Stabil ist definiert als: a. Mit oder ohne Antiepileptika hält der anfallsfreie Zustand länger als 12 Wochen an; b. Es besteht keine Notwendigkeit, Glukokortikoide zu verwenden; c. Kontinuierliche Mehrfach-MRT (Untersuchungsintervall mindestens 8 Wochen) zeigte einen stabilen Zustand in der Bildgebung.
2. Diejenigen, die innerhalb von 28 Tagen vor der Durchführung dieser Studie an anderen klinischen Studien teilgenommen haben, mit Ausnahme der klinischen Studien mit gelisteten Medikamenten;
3. Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie, radikale Strahlentherapie, größere Operation, zielgerichtete Therapie (einschließlich niedermolekularer Inhibitoren der Tyrosinkinase) und andere Antitumortherapie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Verabreichung; Behandlung mit Mitomycin und Nitrosoharnstoffen innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung; orale Fluorouracil-ähnliche Medikamente wie S-1, Capecitabin oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung.
4. In den 14 Tagen vor der Verabreichung dieser Studie sollten diejenigen, die systemische Kortikosteroide (> 10 mg/Tag Prednison oder gleichwertige andere Kortikosteroide) oder eine immunsuppressive Therapie erhalten haben, ausgeschlossen werden, mit Ausnahme derjenigen, die inhalative oder topische Kortikosteroide oder eine physiologische Hormontherapie erhalten haben Ersatzdosis wegen Nebenniereninsuffizienz.
5. Diejenigen, die innerhalb von 28 Tagen vor der Durchführung dieser Studie Lebendvirusimpfstoffe (einschließlich attenuierter Lebendimpfstoffe) erhalten haben.
6. Die Teilnehmer haben eine gemäß NCI-CTCAE v5.0 definierte Lungenerkrankung Grad 3, einschließlich Teilnehmern mit Ruhedyspnoe oder Patienten, die eine kontinuierliche Sauerstofftherapie benötigen, oder einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) in der Vorgeschichte.
7. Schwere systemische Infektionen traten innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening auf, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere Lungenentzündung, Bakteriämie oder schwere Infektionskomplikationen, die durch Pilze, Bakterien und Viren verursacht wurden.
8. Teilnehmer mit einem Risiko für aktive Autoimmunerkrankungen oder mit einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose, Wegener-Syndrom (Polyangiitis-Granuloma-Krankheit, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysenentzündung, Uveitis), autoimmune Hepatitis, systemische Sklerose, Hashimoto-Thyreoiditis, autoimmune Vaskulitis, autoimmune Neuropathie (Guillain-Barré-Syndrom) usw. Mit Ausnahme der folgenden Erkrankungen: Typ-I-Diabetes, Hormonersatztherapie bei stabiler Hypothyreose (einschließlich Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung der Schilddrüse), Psoriasis oder Vitiligo, die keine systemische Behandlung erfordern.
9. Kompliziert mit anderen bösartigen Tumoren innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung, mit Ausnahme von geheiltem Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom, oberflächlichem Blasenkrebs, Prostata-/Zervix-/Brustkarzinom in situ (nur Phase Ib).
10. Teilnehmer mit positivem Human Immunodeficiency Virus-Antikörper (HIVAb), aktiver Tuberkulose, aktiver Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV-DNA-Kopienzahl > 104) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion.
11. Teilnehmer mit schlecht kontrolliertem Bluthochdruck durch zwei Arten von Antihypertensiva (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg).
12. Teilnehmer mit einer schweren Herzerkrankung in der Vorgeschichte, wie z. B.: symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (CHF) ≥ Grad 2 (CTCAE 5,0), New York Heart Association (NYHA) ≥ Grad 2 Herzinsuffizienz, transmuraler Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, instabile Angina pectoris usw.
13. Teilnehmer mit verlängertem QT-Intervall (männliches QTc > 450 ms oder weibliches QTc > 470 ms), vollständiger Linksschenkelblock, atrioventrikulärer Block III. Grades.
14. Die Toxizität der vorherigen Antitumortherapie hat sich nicht auf ≤ 1 (NCI-CTCAE v5.0) oder das Ausgangsniveau erholt, mit Ausnahme der peripheren Neuropathie (muss auf ≤ 2 wiederhergestellt werden) und Haarausfall.
15. Teilnehmer mit allogener Knochenmark- oder Organtransplantationsgeschichte.
16. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Allergien gegen rekombinante humanisierte Antikörper oder chimäre Human-Maus-Antikörper oder einen der Bestandteile von SI-B003.
17. Bei der adjuvanten (oder neoadjuvanten) Behandlung mit Anthrazyklinen beträgt die kumulative Anthrazyklindosis > 360 mg/m2.
18. Schwangere oder stillende Frauen.
19. Andere Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes für die Teilnahme an dieser klinischen Studie nicht geeignet sind.