Een studie van SI-B003, een PD-1/CTLA-4 bispecifiek antilichaam, bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. De deelnemers konden het formulier voor geïnformeerde toestemming begrijpen en ondertekenen, en moeten vrijwillig deelnemen.
2. Geen geslachtslimiet.
3. Leeftijd: ≥18 jaar en ≤75 jaar (fase Ia); ≥18 jaar oud (fase Ib).
4. Verwachte overlevingstijd ≥ 3 maanden.
5. Het wordt door histologie of cytologie bevestigd als terugkerende of gemetastaseerde solide tumor, en er is ziekteprogressie bevestigd door beeldvorming of ander objectief bewijs na standaardbehandeling; of de deelnemer is een patiënt met een refractaire solide tumor, of intolerant voor standaardbehandeling of er zijn contra-indicaties voor standaardbehandeling.
6. Spreek af om binnen 6 maanden tumorweefselmonsters of verse weefselmonsters van de primaire tumor of metastase te verstrekken (alleen voor stadium Ib). Als de patiënt niet in staat is om tumorweefselmonsters te verstrekken, moet het onderzoekscentrum een ​​aanvraag indienen bij de sponsor.
7. Ten minste één meetbare laesie die voldoet aan de definitie van RECIST v1.1 bij baseline (alleen voor stadium Ib).
8. Fysieke conditiescore ECOG 0 of 1 punt.
9. Geen ernstige cardiale disfunctie, linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50%, (overgevoeligheid) troponine T<ULN.
10. De orgaanfunctie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening voldoet aan de volgende vereisten: a) Beenmerg: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/l, hemoglobine ≥90 g/l, aantal bloedplaatjes ≥100×109/l ( deelnemers met leverkanker ANC ≥75×109/L); b) Lever: totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5 ​​ULN (TBIL ≤3 ULN bij deelnemers met het syndroom van Gilbert, leverkanker of levermetastase), transaminase (AST/ALAT) ≤ 3 ULN (voor deelnemers met leverkanker of levermetastase ≤ 5,0 ULN); voor deelnemers met leverkanker of levermetastasen moeten transaminase ≥ 3 ULN en TBIL ≥ 1,5 ULN worden uitgesloten; c) Nier: creatinine (Cr) ≤1,5 ​​ULN en creatinineklaringssnelheid (Ccr) ≥ 50 ml/min (volgens Cockcroft-Gault-formule).
11. Vrouwelijke deelnemers met vruchtbaarheid of mannelijke deelnemers van wie de partner vruchtbaar is, moeten effectieve anticonceptiemaatregelen nemen vanaf 7 dagen vóór de eerste toediening tot 24 weken na de toediening. Vrouwelijke deelnemers met vruchtbaarheid moeten 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis een negatieve serum-/urinezwangerschapstest hebben.
12. De deelnemers zijn in staat en bereid om zich te houden aan de bezoeken, behandelplannen, laboratoriumonderzoeken en andere studiegerelateerde procedures die in het studieprotocol zijn vastgelegd.

Uitsluitingscriteria:

1. Symptomen van actieve metastase van het centrale zenuwstelsel. Deelnemers met stabiele hersenmetastasen of een stabiele geschiedenis van epidurale ruggenmergcompressie kunnen echter worden opgenomen. Stabiel wordt gedefinieerd als: Met of zonder anti-epileptica duurt de aanvalsvrije toestand meer dan 12 weken; b. Het is niet nodig om glucocorticoïden te gebruiken; c. Continue meervoudige MRI (scaninterval ten minste 8 weken) toonde een stabiele toestand bij beeldvorming.
2. Degenen die hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van dit onderzoek, met uitzondering van de klinische onderzoeken met vermelde geneesmiddelen;
3. Chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie, radicale radiotherapie, grote operatie, gerichte therapie (waaronder kleinmoleculaire remmer van tyrosinekinase) en andere antitumortherapie binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan de eerste toediening; behandeling met mitomycine en nitrosourea binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste toediening; orale fluorouracil-achtige geneesmiddelen zoals S-1, capecitabine of palliatieve radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening.
4. In de 14 dagen voorafgaand aan de toediening van deze studie moeten degenen die systemische corticosteroïden (> 10 mg / dag prednison of equivalente andere corticosteroïden) of immunosuppressieve therapie hebben gekregen, worden uitgesloten, behalve degenen die inhalatiecorticosteroïden of lokale corticosteroïden hebben gekregen, of hormoontherapie of fysiologische vervangingsdosis als gevolg van bijnierinsufficiëntie.
5. Degenen die levende virusvaccins hebben gekregen (inclusief levende verzwakte vaccins) binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van deze studie.
6. Deelnemers hebben graad 3 longziekte gedefinieerd volgens NCI-CTCAE v5.0, inclusief deelnemers met kortademigheid in rust, of die continue zuurstoftherapie nodig hebben, of een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD).
7. Ernstige systemische infecties deden zich voor binnen 4 weken voorafgaand aan de screening, inclusief maar niet beperkt tot ernstige longontsteking, bacteriëmie of ernstige infectiecomplicaties veroorzaakt door schimmels, bacteriën en virussen.
8. Deelnemers met een risico op actieve auto-immuunziekten, of met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, inclusief maar niet beperkt tot de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, systemische lupus erythematosus, sarcoïdose, het syndroom van Wegener (polyangiitis granuloomziekte, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofyse-ontsteking, uveïtis), auto-immune hepatitis, systemische sclerose, thyroïditis van Hashimoto, auto-immune vasculitis, auto-immune neuropathie (Guillain-Barré-syndroom), enz. Behalve voor de volgende aandoeningen: diabetes type I, hormoonvervangende therapie voor stabiele hypothyreoïdie (inclusief hypothyreoïdie veroorzaakt door auto-immuunziekte van de schildklier), psoriasis of vitiligo waarvoor geen systemische behandeling nodig is.
9. Gecompliceerd met andere kwaadaardige tumoren binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste toediening, behalve genezen plaveiselcelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker, prostaat-/cervix-/borstcarcinoom in situ (alleen fase Ib).
10. Deelnemers met humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIVAb)-positief, actieve tuberculose, actieve hepatitis B-virusinfectie (HBV-DNA-kopienummer> 104) of hepatitis C-virus (HCV) infectie.
11. Deelnemers met slecht gecontroleerde hypertensie door twee soorten antihypertensiva (systolische bloeddruk> 150 mmHg of diastolische bloeddruk> 100 mmHg).
12. Deelnemers met een voorgeschiedenis van ernstige hartaandoeningen, zoals: symptomatisch congestief hartfalen (CHF) ≥ graad 2 (CTCAE 5.0), New York Heart Association (NYHA) ≥ graad 2 hartfalen, voorgeschiedenis van transmuraal myocardinfarct, instabiele angina pectoris etc.
13. Deelnemers met verlengd QT-interval (mannelijke QTc> 450 msec of vrouwelijke QTc> 470 msec), compleet linkerbundeltakblok, III graad atrioventriculair blok.
14. De toxiciteit van de eerdere antitumortherapie is niet hersteld tot ≤1 (NCI-CTCAE v5.0) of het basislijnniveau, met uitzondering van perifere neuropathie (moet worden hersteld tot ≤2) en haaruitval.
15. Deelnemers met een geschiedenis van allogene beenmerg- of orgaantransplantatie.
16. Deelnemers met een voorgeschiedenis van allergieën voor recombinant gehumaniseerde antilichamen of chimere antilichamen van mens en muis of een van de componenten van SI-B003.
17. Bij de adjuvante (of neoadjuvante) behandeling van anthracyclines is de cumulatieve dosis anthracyclines > 360 mg/m2.
18. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
19. Andere aandoeningen die volgens de onderzoeker niet geschikt zijn voor deelname aan deze klinische studie.