Um estudo de SI-B003, um anticorpo PD-1/CTLA-4 biespecífico, em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Os participantes puderam compreender e assinar o termo de consentimento informado, devendo participar voluntariamente.
2. Sem limite de gênero.
3. Idade: ≥18 anos e ≤75 anos (fase Ia); ≥18 anos (fase Ib).
4. Tempo de sobrevida esperado ≥ 3 meses.
5. É confirmado por histologia ou citologia como tumor sólido recorrente ou metastático, e há progressão da doença confirmada por imagem ou outra evidência objetiva após receber tratamento padrão; ou o participante é um paciente com um tumor sólido refratário, ou é intolerante ao tratamento padrão ou há contra-indicações ao tratamento padrão.
6. Concordar em fornecer amostras de tecido tumoral ou amostras de tecido fresco do tumor primário ou metástase dentro de 6 meses (somente para estágio Ib). Se o paciente não puder fornecer amostras de tecido tumoral, o centro de pesquisa precisa solicitar ao patrocinador.
7. Pelo menos uma lesão mensurável que atenda à definição de RECIST v1.1 no início do estudo (somente para estágio Ib).
8. Pontuação de aptidão física ECOG 0 ou 1 ponto.
9. Sem disfunção cardíaca grave, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50%, (hipersensibilidade) troponina T<LSN.
10. A função do órgão dentro de 7 dias antes da primeira administração atende aos seguintes requisitos: a) Medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L, hemoglobina ≥90 g/L, contagem de plaquetas ≥100×109/L ( participantes com câncer de fígado CAN ≥75×109/L); b) Fígado: bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​LSN (TBIL ≤3 LSN em participantes com síndrome de Gilbert, câncer hepático ou metástase hepática), transaminase (AST/ALT) ≤ 3 LSN (para participantes com câncer hepático ou metástase hepática ≤ 5,0 LSN); para participantes com câncer de fígado ou metástase hepática, transaminase ≥ 3 LSN e TBIL ≥ 1,5 LSN devem ser excluídos; c) Rim: Creatinina (Cr) ≤1,5 ​​LSN e taxa de depuração da creatinina (Ccr) ≥ 50mL/min (segundo a fórmula de Cockcroft-Gault).
11. Participantes do sexo feminino com fertilidade ou participantes do sexo masculino cujos parceiros são férteis devem tomar medidas contraceptivas eficazes de 7 dias antes da primeira administração até 24 semanas após a administração. Participantes do sexo feminino com fertilidade devem ter um teste de gravidez de soro/urina negativo nos 7 dias anteriores à primeira dose.
12. Os participantes são capazes e dispostos a cumprir as visitas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos relacionados ao estudo estipulados no protocolo do estudo.

Critério de exclusão:

1. Sintomas de metástase ativa do sistema nervoso central. No entanto, participantes com metástase cerebral estável ou história de compressão epidural estável da medula espinhal podem ser incluídos. Estável é definido como: a. Com ou sem drogas antiepilépticas, o estado livre de convulsões dura mais de 12 semanas; b. Não há necessidade de uso de glicocorticóides; c. A ressonância magnética múltipla contínua (intervalo de varredura de pelo menos 8 semanas) mostrou um estado estável na imagem.
2. Aqueles que participaram de quaisquer outros ensaios clínicos nos 28 dias anteriores à administração deste ensaio, exceto para os ensaios clínicos de medicamentos listados;
3. Quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia, radioterapia radical, cirurgia de grande porte, terapia direcionada (incluindo inibidor de molécula pequena da tirosina quinase) e outra terapia antitumoral dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira administração; tratamento com mitomicina e nitrosouréias nas 6 semanas anteriores à primeira administração; medicamentos orais semelhantes ao fluorouracil, como S-1, capecitabina ou radioterapia paliativa dentro de 2 semanas antes da primeira administração.
4. Nos 14 dias anteriores à administração deste estudo, aqueles que receberam corticosteróides sistêmicos (>10mg/dia de prednisona ou outros corticosteróides equivalentes) ou terapia imunossupressora devem ser excluídos, exceto aqueles que receberam corticosteróides inalatórios ou tópicos ou terapia hormonal de efeito fisiológico. dose de reposição devido à insuficiência adrenal.
5. Aqueles que receberam vacinas de vírus vivos (incluindo vacinas vivas atenuadas) dentro de 28 dias antes da administração deste estudo.
6. Os participantes têm doença pulmonar de grau 3 definida de acordo com NCI-CTCAE v5.0, incluindo participantes com dispneia em repouso ou que requerem oxigenoterapia contínua ou histórico de doença pulmonar intersticial (DPI).
7. Infecções sistêmicas graves ocorreram dentro de 4 semanas antes da triagem, incluindo, entre outros, pneumonia grave, bacteremia ou complicações graves de infecção causadas por fungos, bactérias e vírus.
8. Participantes com risco de doenças autoimunes ativas ou com histórico de doenças autoimunes, incluindo, entre outros, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistêmico, sarcoidose, síndrome de Wegener (doença de granuloma poliangiíte, doença de Graves, artrite reumatóide, inflamação da hipófise, uveíte), hepatite autoimune, esclerose sistêmica, tireoidite de Hashimoto, vasculite autoimune, neuropatia autoimune (síndrome de Guillain-Barré), etc. Exceto nas seguintes condições: diabetes tipo I, terapia de reposição hormonal para hipotireoidismo estável (incluindo hipotireoidismo causado por doença autoimune da tireoide), psoríase ou vitiligo que não requer tratamento sistêmico.
9. Complicado com outros tumores malignos dentro de 2 anos antes da primeira administração, exceto carcinoma de células escamosas de pele curado, carcinoma basocelular, câncer de bexiga superficial, carcinoma de próstata/colo do útero/mama in situ (somente fase Ib).
10. Participantes com anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIVAb) positivo, tuberculose ativa, infecção ativa pelo vírus da hepatite B (número de cópias do HBV-DNA > 104) ou infecção pelo vírus da hepatite C (HCV).
11. Participantes com hipertensão mal controlada por dois tipos de drogas anti-hipertensivas (pressão arterial sistólica>150 mmHg ou pressão arterial diastólica>100 mmHg).
12. Participantes com história de doença cardíaca grave, como: insuficiência cardíaca congestiva sintomática (ICC) ≥ grau 2 (CTCAE 5.0), New York Heart Association (NYHA) ≥ insuficiência cardíaca de grau 2, história de infarto do miocárdio transmural, angina pectoris instável, etc.
13. Participantes com intervalo QT prolongado (QTc masculino > 450 ms ou QTc feminino > 470 ms), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular grau III.
14. A toxicidade da terapia antitumoral anterior não recuperou para ≤1 (NCI-CTCAE v5.0) ou o nível basal, exceto para neuropatia periférica (necessidade de ser restaurada para ≤2) e queda de cabelo.
15. Participantes com histórico alogênico de medula óssea ou transplante de órgãos.
16. Participantes com histórico de alergia a anticorpos humanizados recombinantes ou anticorpos quiméricos humano-camundongo ou qualquer um dos componentes do SI-B003.
17. No tratamento adjuvante (ou neoadjuvante) das antraciclinas, a dose cumulativa de antraciclinas é > 360 mg/m2.
18. Mulheres grávidas ou amamentando.
19. Outras condições que o investigador acredita que não são adequadas para participar deste ensaio clínico.