En undersøgelse af SI-B003, et PD-1/CTLA-4 bispecifikt antistof, hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Deltagerne kunne forstå og underskrive den informerede samtykkeerklæring og skal deltage frivilligt.
2. Ingen kønsgrænse.
3. Alder: ≥18 år og ≤75 år (fase Ia); ≥18 år gammel (fase Ib).
4. Forventet overlevelsestid ≥ 3 måneder.
5. Det er bekræftet af histologi eller cytologi som tilbagevendende eller metastatisk solid tumor, og der er sygdomsprogression bekræftet ved billeddiagnostik eller anden objektiv evidens efter modtagelse af standardbehandling; eller deltageren er en patient med en refraktær solid tumor, eller er intolerant over for standardbehandling, eller der er kontraindikationer for standardbehandling.
6. Accepter at levere tumorvævsprøver eller friske vævsprøver fra den primære tumor eller metastase inden for 6 måneder (kun for stadium Ib). Hvis patienten ikke er i stand til at levere tumorvævsprøver, skal forskningscentret henvende sig til sponsoren.
7. Mindst én målbar læsion, der opfylder definitionen af ​​RECIST v1.1 ved baseline (kun for stadium Ib).
8. Fysisk konditionsscore ECOG 0 eller 1 point.
9. Ingen alvorlig hjertedysfunktion, venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%, (overfølsomhed) troponin T<ULN.
10. Organfunktionen inden for 7 dage før den første administration opfylder følgende krav: a) Knoglemarv: absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L, hæmoglobin ≥90 g/L, trombocyttal ≥100×109/L ( deltagere med leverkræft ANC ≥75×109/L); b) Lever: total bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​ULN (TBIL ≤3 ULN hos deltagere med Gilberts syndrom, leverkræft eller levermetastase), transaminase (AST/ALT) ≤ 3 ULN (for deltagere med leverkræft eller levermetastaser ≤ 5,0 ULN); for deltagere med leverkræft eller levermetastaser skal transaminase ≥ 3 ULN og TBIL ≥ 1,5 ULN udelukkes; c) Nyre: Kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN og kreatininclearance rate (Ccr) ≥ 50 ml/min (ifølge Cockcroft-Gaults formel).
11. Kvindelige deltagere med fertilitet eller mandlige deltagere, hvis partnere er fertile, skal tage effektive præventionsforanstaltninger fra 7 dage før den første administration til 24 uger efter administrationen. Kvindelige deltagere med fertilitet skal have en negativ serum/urin graviditetstest 7 dage før den første dosis.
12. Deltagerne er i stand til og villige til at overholde de besøg, behandlingsplaner, laboratorieundersøgelser og andre undersøgelsesrelaterede procedurer, der er fastsat i undersøgelsesprotokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Symptomer på aktiv metastase i centralnervesystemet. Dog kan deltagere med stabil hjernemetastase eller stabil epidural rygmarvskompressionshistorie inkluderes. Stabil er defineret som: a. Med eller uden antiepileptika varer den anfaldsfrie tilstand i mere end 12 uger; b. Der er ingen grund til at bruge glukokortikoider; c. Kontinuerlig multipel MR (scanningsinterval mindst 8 uger) viste en stabil tilstand ved billeddannelse.
2. De, der har deltaget i andre kliniske forsøg inden for 28 dage før administrationen af ​​dette forsøg, undtagen de kliniske forsøg med anførte lægemidler;
3. Kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, radikal strålebehandling, større operationer, målrettet terapi (herunder småmolekylehæmmere af tyrosinkinase) og anden antitumorterapi inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første administration; mitomycin og nitrosoureas behandling inden for 6 uger før den første administration; oral fluorouracil-lignende medicin såsom S-1, capecitabin eller palliativ strålebehandling inden for 2 uger før den første administration.
4. Inden for 14 dage før administration af denne undersøgelse bør de, der har modtaget systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende andre kortikosteroider) eller immunsuppressiv behandling udelukkes, undtagen dem, der har modtaget inhalerede eller topikale kortikosteroider eller hormonbehandling af fysiologisk erstatningsdosis på grund af binyrebarkinsufficiens.
5. De, der har modtaget levende virusvacciner (inklusive levende svækkede vacciner) inden for 28 dage før administrationen af ​​denne undersøgelse.
6. Deltagerne har grad 3 lungesygdom defineret i henhold til NCI-CTCAE v5.0, herunder deltagere med hvilende dyspnø, eller som har behov for kontinuerlig iltbehandling eller en historie med interstitiel lungesygdom (ILD).
7. Alvorlige systemiske infektioner forekom inden for 4 uger før screening, herunder, men ikke begrænset til, svær lungebetændelse, bakteriæmi eller alvorlige infektionskomplikationer forårsaget af svampe, bakterier og vira.
8. Deltagere med risiko for aktive autoimmune sygdomme eller med en historie med autoimmune sygdomme, herunder men ikke begrænset til Crohns sygdom, colitis ulcerosa, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose, Wegener syndrom (polyangiitis granuloma sygdom, Graves' sygdom, leddegigt, hypofyse, uveitis), autoimmun hepatitis, systemisk sklerose, Hashimotos thyroiditis, autoimmun vaskulitis, autoimmun neuropati (Guillain-Barré syndrom) osv. Bortset fra følgende tilstande: Type I diabetes, hormonsubstitutionsbehandling til stabil hypothyroidisme (herunder hypothyroidisme forårsaget af autoimmun thyreoideasygdom), psoriasis eller vitiligo, der ikke kræver systemisk behandling.
9. Kompliceret med andre ondartede tumorer inden for 2 år før den første administration, bortset fra helbredt hudpladecellecarcinom, basalcellecarcinom, overfladisk blærekræft, prostata/cervix/brystcarcinom in situ (kun fase Ib).
10. Deltagere med human immundefekt virus antistof (HIVAb) positiv, aktiv tuberkulose, aktiv hepatitis B virus infektion (HBV-DNA kopinummer> 104) eller hepatitis C virus (HCV) infektion.
11. Deltagere med dårligt kontrolleret hypertension med to slags antihypertensiva (systolisk blodtryk>150 mmHg eller diastolisk blodtryk>100 mmHg).
12. Deltagere med en historie med alvorlig hjertesygdom, såsom: symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) ≥ grad 2 (CTCAE 5.0), New York Heart Association (NYHA) ≥ grad 2 hjertesvigt, historie med transmuralt myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris osv.
13. Deltagere med forlænget QT-interval (mandlig QTc> 450 msec eller kvindelig QTc> 470 msec), komplet venstre grenblok, III grade atrioventrikulær blok.
14. Toksiciteten af ​​den tidligere antitumorbehandling er ikke nået til ≤1 (NCI-CTCAE v5.0) eller baseline-niveauet, bortset fra perifer neuropati (skal genoprettes til ≤2) og hårtab.
15. Deltagere med allogen knoglemarvs- eller organtransplantationshistorie.
16. Deltagere, der har en historie med allergi over for rekombinante humaniserede antistoffer eller human-mus kimære antistoffer eller nogen af ​​komponenterne i SI-B003.
17. Ved adjuverende (eller neoadjuverende) behandling af antracykliner er den kumulative dosis af antracykliner > 360 mg/m2.
18. Gravide eller ammende kvinder.
19. Andre forhold, som investigator mener, at det ikke er egnet til at deltage i dette kliniske forsøg.