Un estudio de SI-B003, un anticuerpo biespecífico PD-1/CTLA-4, en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Los participantes pudieron entender y firmar el formulario de consentimiento informado, y deben participar voluntariamente.
2. Sin límite de género.
3. Edad: ≥18 años y ≤75 años (fase Ia); ≥18 años (fase Ib).
4. Tiempo de supervivencia esperado ≥ 3 meses.
5. Se confirma por histología o citología como tumor sólido recurrente o metastásico, y hay progresión de la enfermedad confirmada por imágenes u otra evidencia objetiva después de recibir el tratamiento estándar; o el participante es un paciente con un tumor sólido refractario, o es intolerante al tratamiento estándar o hay contraindicaciones para el tratamiento estándar.
6. Acepte proporcionar muestras de tejido tumoral o muestras de tejido fresco del tumor primario o metástasis dentro de los 6 meses (solo para el estadio Ib). Si el paciente no puede proporcionar muestras de tejido tumoral, el centro de investigación debe presentar una solicitud al patrocinador.
7. Al menos una lesión medible que cumpla con la definición de RECIST v1.1 al inicio del estudio (solo para el estadio Ib).
8. Puntuación de aptitud física ECOG 0 o 1 punto.
9. Sin disfunción cardíaca grave, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%, (hipersensibilidad) troponina T<LSN.
10. La función del órgano dentro de los 7 días previos a la primera administración cumple con los siguientes requisitos: a) Médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L, hemoglobina ≥90 g/L, recuento de plaquetas ≥100×109/L ( participantes con cáncer de hígado ANC ≥75×109/L); b) Hígado: bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​LSN (TBIL ≤3 LSN en participantes con síndrome de Gilbert, cáncer de hígado o metástasis hepática), transaminasa (AST/ALT) ≤ 3 LSN (para participantes con cáncer de hígado o metástasis hepática ≤ 5,0 ULN); para los participantes con cáncer de hígado o metástasis hepáticas, se deben excluir transaminasas ≥ 3 LSN y TBIL ≥ 1,5 LSN; c) Riñón: Creatinina (Cr) ≤1,5 ​​LSN y tasa de aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 50mL/min (según fórmula de Cockcroft-Gault).
11. Las participantes femeninas con fertilidad o los participantes masculinos cuyas parejas son fértiles deben tomar medidas anticonceptivas efectivas desde 7 días antes de la primera administración hasta 24 semanas después de la administración. Las participantes femeninas con fertilidad deben tener una prueba de embarazo en suero/orina negativa en los 7 días anteriores a la primera dosis.
12. Los participantes son capaces y están dispuestos a cumplir con las visitas, los planes de tratamiento, los exámenes de laboratorio y otros procedimientos relacionados con el estudio estipulados en el protocolo del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Síntomas de metástasis activa del sistema nervioso central. Sin embargo, se pueden incluir participantes con metástasis cerebrales estables o antecedentes estables de compresión de la médula espinal epidural. Estable se define como: a. Con o sin fármacos antiepilépticos, el estado libre de convulsiones dura más de 12 semanas; b. No hay necesidad de usar glucocorticoides; C. La resonancia magnética múltiple continua (intervalo de exploración de al menos 8 semanas) mostró un estado estable en las imágenes.
2. Aquellos que hayan participado en cualquier otro ensayo clínico dentro de los 28 días anteriores a la administración de este ensayo, a excepción de los ensayos clínicos de los medicamentos enumerados;
3. Quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia, radioterapia radical, cirugía mayor, terapia dirigida (incluido el inhibidor de molécula pequeña de tirosina quinasa) y otra terapia antitumoral dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera administración; tratamiento con mitomicina y nitrosoureas en las 6 semanas anteriores a la primera administración; medicamentos orales similares al fluorouracilo como S-1, capecitabina o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración.
4. En los 14 días previos a la administración de este estudio, deben excluirse aquellos que hayan recibido corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de prednisona u otros corticosteroides equivalentes) o terapia inmunosupresora excepto aquellos que hayan recibido corticosteroides inhalados o tópicos, o terapia hormonal de dosis de reemplazo debido a insuficiencia suprarrenal.
5. Aquellos que hayan recibido vacunas de virus vivos (incluidas las vacunas vivas atenuadas) dentro de los 28 días anteriores a la administración de este estudio.
6. Los participantes tienen enfermedad pulmonar de grado 3 definida según NCI-CTCAE v5.0, incluidos los participantes con disnea en reposo o que requieren oxigenoterapia continua, o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI).
7. Se produjeron infecciones sistémicas graves en las 4 semanas anteriores a la selección, incluidas, entre otras, neumonía grave, bacteriemia o complicaciones de infecciones graves causadas por hongos, bacterias y virus.
8. Participantes con riesgo de enfermedades autoinmunes activas o con antecedentes de enfermedades autoinmunes, incluidas, entre otras, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, síndrome de Wegener (enfermedad del granuloma poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, inflamación pituitaria, uveítis), hepatitis autoinmune, esclerosis sistémica, tiroiditis de Hashimoto, vasculitis autoinmune, neuropatía autoinmune (síndrome de Guillain-Barré), etc. Excepto por las siguientes condiciones: diabetes tipo I, terapia de reemplazo hormonal para hipotiroidismo estable (incluido el hipotiroidismo causado por enfermedad tiroidea autoinmune), psoriasis o vitíligo que no requiere tratamiento sistémico.
9. Complicado con otros tumores malignos dentro de los 2 años previos a la primera administración, excepto por carcinoma de células escamosas de piel curado, carcinoma de células basales, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de próstata/cuello uterino/mama (solo fase Ib).
10. Participantes con anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (HIVAb) positivos, tuberculosis activa, infección activa por el virus de la hepatitis B (número de copia de ADN del VHB > 104) o infección por el virus de la hepatitis C (VHC).
11. Participantes con hipertensión mal controlada con dos tipos de fármacos antihipertensivos (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg).
12. Participantes con antecedentes de enfermedad cardíaca grave, como: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (ICC) ≥ grado 2 (CTCAE 5.0), insuficiencia cardíaca de grado ≥ 2 de la New York Heart Association (NYHA), antecedentes de infarto de miocardio transmural, angina de pecho inestable, etc.
13. Participantes con intervalo QT prolongado (QTc masculino > 450 ms o QTc femenino > 470 ms), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de grado III.
14. La toxicidad de la terapia antitumoral anterior no se ha recuperado a ≤1 (NCI-CTCAE v5.0) o al nivel inicial, excepto por neuropatía periférica (necesita restaurarse a ≤2) y pérdida de cabello.
15. Participantes con antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o de órganos.
16. Participantes que tengan antecedentes de alergias a anticuerpos humanizados recombinantes o anticuerpos quiméricos humano-ratón o cualquiera de los componentes de SI-B003.
17. En el tratamiento adyuvante (o neoadyuvante) de antraciclinas, la dosis acumulada de antraciclinas es > 360 mg/m2.
18. Mujeres embarazadas o lactantes.
19. Otras condiciones que el investigador considere que no son aptas para participar en este ensayo clínico.