Badanie SI-B003, dwuswoistego przeciwciała PD-1/CTLA-4, u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy mogli zrozumieć i podpisać formularz świadomej zgody i muszą wziąć w nim udział dobrowolnie.
2. Brak limitu płci.
3. Wiek: ≥18 lat i ≤75 lat (faza Ia); ≥18 lat (faza Ib).
4. Przewidywany czas przeżycia ≥ 3 miesiące.
5. Potwierdzono histologicznie lub cytologicznie jako nawracający lub przerzutowy guz lity, a po otrzymaniu standardowego leczenia potwierdzono progresję choroby w badaniach obrazowych lub innych obiektywnych dowodach; lub uczestnik jest pacjentem z opornym na leczenie guzem litym lub nie toleruje standardowego leczenia lub istnieją przeciwwskazania do standardowego leczenia.
6. Zgodzić się na dostarczenie próbek tkanki nowotworowej lub świeżych próbek tkanki z guza pierwotnego lub przerzutu w ciągu 6 miesięcy (tylko dla etapu Ib). Jeśli pacjent nie jest w stanie dostarczyć próbek tkanki nowotworowej, ośrodek badawczy musi zwrócić się do sponsora.
7. Co najmniej jedna mierzalna zmiana, która spełnia definicję RECIST v1.1 na początku badania (tylko dla stadium Ib).
8. Ocena sprawności fizycznej ECOG 0 lub 1 punkt.
9. Brak poważnych dysfunkcji serca, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%, (nadwrażliwość) troponina T<GGN.
10. Czynność narządów w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem spełnia następujące wymagania: a) Szpik kostny: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×109/l, hemoglobina ≥90 g/l, liczba płytek krwi ≥100×109/l ( uczestnicy z rakiem wątroby ANC ≥75×109/L); b) Wątroba: bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5 ​​GGN (TBIL ≤3 GGN u uczestników z zespołem Gilberta, rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby), transaminazy (AST/ALT) ≤ 3 GGN (dla uczestników z rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby ≤ 5,0 GGN); w przypadku uczestników z rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby należy wykluczyć transaminazy ≥ 3 ULN i TBIL ≥ 1,5 ULN; c) Nerki: kreatynina (Cr) ≤1,5 ​​GGN i klirens kreatyniny (Ccr) ≥ 50 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta).
11. Kobiety z płodnością lub mężczyźni, których partnerzy są płodni, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji od 7 dni przed pierwszym podaniem do 24 tygodni po podaniu. Uczestniczki z płodnością muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy/moczu na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki.
12. Uczestnicy są zdolni i chętni do przestrzegania wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur związanych z badaniem określonych w protokole badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Objawy aktywnego przerzutu do ośrodkowego układu nerwowego. Można jednak uwzględnić uczestników ze stabilnymi przerzutami do mózgu lub stabilnym uciskiem zewnątrzoponowym rdzenia kręgowego. Stabilny jest zdefiniowany jako: a. Z lekami przeciwpadaczkowymi lub bez nich stan wolny od napadów trwa dłużej niż 12 tygodni; b. Nie ma potrzeby stosowania glikokortykosteroidów; c. Ciągłe wielokrotne badanie MRI (przerwa między kolejnymi badaniami co najmniej 8 tygodni) wykazało stan stabilny w obrazowaniu.
2. Osoby, które brały udział w jakichkolwiek innych badaniach klinicznych w ciągu 28 dni przed podaniem tego badania, z wyjątkiem badań klinicznych wymienionych leków;
3. Chemioterapia, terapia biologiczna, immunoterapia, radykalna radioterapia, poważna operacja, terapia celowana (w tym drobnocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozynowej) i inna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed pierwszym podaniem; leczenie mitomycyną i nitrozomocznikami w ciągu 6 tygodni przed pierwszym podaniem; doustne leki podobne do fluorouracylu, takie jak S-1, kapecytabina lub radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem.
4. Na 14 dni przed podaniem tego badania należy wykluczyć osoby, które otrzymywały ogólnoustrojowe kortykosteroidy (>10 mg/dobę prednizonu lub równoważne inne kortykosteroidy) lub leki immunosupresyjne, z wyjątkiem tych, które otrzymywały kortykosteroidy wziewne lub miejscowe lub terapię hormonalną o fizjologicznym dawki zastępczej z powodu niewydolności kory nadnerczy.
5. Osoby, które otrzymały szczepionki zawierające żywe wirusy (w tym żywe atenuowane szczepionki) w ciągu 28 dni przed podaniem tego badania.
6. Uczestnicy mają chorobę płuc stopnia 3 zdefiniowaną zgodnie z NCI-CTCAE v5.0, w tym uczestnicy z dusznością spoczynkową lub wymagającymi ciągłej tlenoterapii lub śródmiąższową chorobą płuc (ILD) w wywiadzie.
7. Ciężkie infekcje ogólnoustrojowe wystąpiły w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, w tym między innymi ciężkie zapalenie płuc, bakteriemia lub ciężkie powikłania infekcji wywołane przez grzyby, bakterie i wirusy.
8. Uczestnicy zagrożeni aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi lub z historią chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, toczniem rumieniowatym układowym, sarkoidozą, zespołem Wegenera (choroba ziarniniakowa zapalenia naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka), autoimmunologiczne zapalenie wątroby, twardzina układowa, zapalenie tarczycy Hashimoto, autoimmunologiczne zapalenie naczyń, neuropatia autoimmunologiczna (zespół Guillain-Barré) itp. Z wyjątkiem następujących stanów: cukrzyca typu I, hormonalna terapia zastępcza stabilnej niedoczynności tarczycy (w tym niedoczynności tarczycy spowodowanej autoimmunologiczną chorobą tarczycy), łuszczyca lub bielactwo niewymagające leczenia ogólnoustrojowego.
9. Powikłania z innymi nowotworami złośliwymi w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem, z wyjątkiem wyleczonego raka płaskonabłonkowego skóry, raka podstawnokomórkowego, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka prostaty/szyjki macicy/piersi in situ (tylko faza Ib).
10. Uczestnicy z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIVAb), czynną gruźlicą, czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (liczba kopii HBV-DNA > 104) lub zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
11. Uczestnicy ze źle kontrolowanym nadciśnieniem za pomocą dwóch rodzajów leków hipotensyjnych (ciśnienie skurczowe >150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >100 mmHg).
12. Uczestnicy z ciężkimi chorobami serca w wywiadzie, takimi jak: objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) ≥ 2 stopnia (CTCAE 5.0), New York Heart Association (NYHA) ≥ 2 stopnia niewydolność serca, przebyty przezścienny zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna itp.
13. Uczestnicy z wydłużonym odstępem QT (QTc u mężczyzn > 450 ms lub QTc u kobiet > 470 ms), całkowitym blokiem lewej odnogi pęczka Hisa, blokiem przedsionkowo-komorowym III stopnia.
14. Toksyczność poprzedniej terapii przeciwnowotworowej nie powróciła do ≤1 (NCI-CTCAE v5.0) ani do poziomu wyjściowego, z wyjątkiem neuropatii obwodowej (konieczność przywrócenia do ≤2) i wypadania włosów.
15. Uczestnicy z historią allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządu.
16. Uczestnicy, u których w przeszłości występowały alergie na rekombinowane humanizowane przeciwciała lub ludzko-mysie chimeryczne przeciwciała lub którykolwiek ze składników SI-B003.
17. W leczeniu adjuwantowym (lub neoadiuwantowym) antracyklin skumulowana dawka antracyklin wynosi > 360 mg/m2.
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
19. Inne warunki, które zdaniem badacza nie nadają się do udziału w tym badaniu klinicznym.