En studie av SI-B003, en PD-1/CTLA-4 bispecifik antikropp, hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Deltagarna kan förstå och underteckna formuläret för informerat samtycke och måste delta frivilligt.
2. Ingen könsgräns.
3. Ålder: ≥18 år och ≤75 år (fas Ia); ≥18 år (fas Ib).
4. Förväntad överlevnadstid ≥ 3 månader.
5. Det bekräftas av histologi eller cytologi som återkommande eller metastaserande solid tumör, och det finns sjukdomsprogression bekräftad genom bildbehandling eller andra objektiva bevis efter att ha mottagit standardbehandling; eller deltagaren är en patient med en refraktär solid tumör, eller är intolerant mot standardbehandling eller det finns kontraindikationer mot standardbehandling.
6. Gå med på att tillhandahålla tumörvävnadsprover eller färska vävnadsprover från den primära tumören eller metastasen inom 6 månader (endast för stadium Ib). Om patienten inte kan lämna tumörvävnadsprover behöver forskningscentret ansöka till sponsorn.
7. Minst en mätbar lesion som uppfyller definitionen av RECIST v1.1 vid baslinjen (endast för stadium Ib).
8. Konditionspoäng ECOG 0 eller 1 poäng.
9. Ingen allvarlig hjärtdysfunktion, vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %, (överkänslighet) troponin T<ULN.
10. Organfunktionen inom 7 dagar före den första administreringen uppfyller följande krav: a) Benmärg: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1,5×109/L, hemoglobin ≥90 g/L, antal trombocyter ≥100×109/L ( deltagare med levercancer ANC ≥75×109/L); b) Lever: totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​ULN (TBIL ≤3 ULN hos deltagare med Gilberts syndrom, levercancer eller levermetastaser), transaminas (AST/ALT) ≤ 3 ULN (för deltagare med levercancer eller levermetastaser ≤ 5,0 ULN); för deltagare med levercancer eller levermetastaser måste transaminas ≥ 3 ULN och TBIL ≥ 1,5 ULN uteslutas; c) Njure: Kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN och kreatininclearance rate (Ccr) ≥ 50 ml/min (enligt Cockcroft-Gaults formel).
11. Kvinnliga deltagare med fertilitet eller manliga deltagare vars partner är fertila måste vidta effektiva preventivmedel från 7 dagar före den första administreringen till 24 veckor efter administreringen. Kvinnliga deltagare med fertilitet måste ha ett negativt serum-/uringraviditetstest 7 dagar före den första dosen.
12. Deltagarna är kapabla och villiga att följa de besök, behandlingsplaner, laboratorieundersökningar och andra studierelaterade procedurer som anges i studieprotokollet.

Exklusions kriterier:

1. Symtom på aktiv metastasering av centrala nervsystemet. Däremot kan deltagare med stabil hjärnmetastas eller stabil epidural ryggmärgskompressionshistoria inkluderas. Stabil definieras som: a. Med eller utan antiepileptika varar det anfallsfria tillståndet i mer än 12 veckor; b. Det finns inget behov av att använda glukokortikoider; c. Kontinuerlig multipel MRT (skanningsintervall minst 8 veckor) visade ett stabilt tillstånd vid bildbehandling.
2. De som har deltagit i andra kliniska prövningar inom 28 dagar före administreringen av denna prövning, förutom de kliniska prövningarna av listade läkemedel;
3. Kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, radikal strålbehandling, större operation, riktad terapi (inklusive småmolekylära hämmare av tyrosinkinas) och annan antitumörterapi inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första administreringen; mitomycin och nitrosoureas behandling inom 6 veckor före den första administreringen; orala fluorouracilliknande läkemedel såsom S-1, capecitabin eller palliativ strålbehandling inom 2 veckor före den första administreringen.
4. Inom 14 dagar före administrering av denna studie bör de som har fått systemiska kortikosteroider (>10 mg/dag prednison eller motsvarande andra kortikosteroider) eller immunsuppressiv behandling uteslutas förutom de som har fått inhalerade eller topikala kortikosteroider, eller hormonbehandling av fysiologisk ersättningsdos på grund av binjurebarksvikt.
5. De som har fått levande virusvacciner (inklusive levande försvagade vacciner) inom 28 dagar före administreringen av denna studie.
6. Deltagarna har lungsjukdom av grad 3 definierad enligt NCI-CTCAE v5.0, inklusive deltagare med andnöd i vila, eller som behöver kontinuerlig syrgasbehandling, eller en historia av interstitiell lungsjukdom (ILD).
7. Allvarliga systemiska infektioner inträffade inom 4 veckor före screening, inklusive men inte begränsat till svår lunginflammation, bakteriemi eller allvarliga infektionskomplikationer orsakade av svampar, bakterier och virus.
8. Deltagare med risk för aktiva autoimmuna sjukdomar, eller med en historia av autoimmuna sjukdomar, inklusive men inte begränsat till Crohns sjukdom, ulcerös kolit, systemisk lupus erythematosus, sarkoidos, Wegeners syndrom (polyangit granulomsjukdom, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofys, uveit), autoimmun hepatit, systemisk skleros, Hashimotos tyreoidit, autoimmun vaskulit, autoimmun neuropati (Guillain-Barrés syndrom), etc. Förutom följande tillstånd: Typ I-diabetes, hormonersättningsterapi för stabil hypotyreos (inklusive hypotyreos orsakad av autoimmun sköldkörtelsjukdom), psoriasis eller vitiligo som inte kräver systemisk behandling.
9. Komplicerad med andra maligna tumörer inom 2 år före den första administreringen, förutom botade skivepitelcancer i huden, basalcellscancer, ytlig blåscancer, prostata/cervix/bröstcancer in situ (endast fas Ib).
10. Deltagare med human immunbristvirusantikropp (HIVAb) positiv, aktiv tuberkulos, aktiv hepatit B-virusinfektion (HBV-DNA kopia nummer> 104) eller hepatit C virus (HCV) infektion.
11. Deltagare med dåligt kontrollerad hypertoni av två typer av blodtryckssänkande läkemedel (systoliskt blodtryck>150 mmHg eller diastoliskt blodtryck>100 mmHg).
12. Deltagare med anamnes på allvarlig hjärtsjukdom, såsom: symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF) ≥ grad 2 (CTCAE 5.0), New York Heart Association (NYHA) ≥ grad 2 hjärtsvikt, historia av transmural hjärtinfarkt, instabil angina pectoris etc.
13. Deltagare med förlängt QT-intervall (manligt QTc> 450 msek eller kvinnligt QTc> 470 msek), komplett vänster grenblock, III-gradigt atrioventrikulärt block.
14. Toxiciteten av den tidigare antitumörbehandlingen har inte återhämtat sig till ≤1 (NCI-CTCAE v5.0) eller baslinjenivån, förutom perifer neuropati (måste återställas till ≤2) och håravfall.
15. Deltagare med allogen benmärgs- eller organtransplantationshistoria.
16. Deltagare som har en historia av allergier mot rekombinanta humaniserade antikroppar eller chimära human-mus-antikroppar eller någon av komponenterna i SI-B003.
17. Vid adjuvant (eller neoadjuvant) behandling av antracykliner är den kumulativa dosen av antracykliner > 360 mg/m2.
18. Gravida eller ammande kvinnor.
19. Andra tillstånd som utredaren anser att det inte är lämpligt att delta i denna kliniska prövning.