Az SI-B003, egy PD-1/CTLA-4 bispecifikus antitest vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A résztvevők megérthetik és aláírhatják a beleegyező nyilatkozatot, és önkéntesen kell részt venniük.
2. Nincs nemi korlát.
3. Életkor: ≥18 éves és ≤75 éves (Ia fázis); ≥18 éves (Ib fázis).
4. Várható túlélési idő ≥ 3 hónap.
5. Szövettan vagy citológia igazolja, hogy visszatérő vagy áttétes szilárd daganat, és a betegség progresszióját képalkotó vagy egyéb objektív bizonyíték igazolja a szokásos kezelést követően; vagy a résztvevő olyan beteg, akinek refrakter szolid daganata van, vagy nem tolerálja a szokásos kezelést, vagy a szokásos kezelés ellenjavallata van.
6. Fogadja el, hogy 6 hónapon belül daganatszövetmintákat vagy friss szövetmintákat szolgáltat az elsődleges daganatból vagy áttétből (csak az Ib stádium esetében). Ha a páciens nem tud tumorszövetmintát adni, a kutatóközpontnak kérvényeznie kell a szponzorhoz.
7. Legalább egy mérhető elváltozás, amely megfelel a RECIST v1.1 definíciójának az alapvonalon (csak az Ib stádium esetében).
8. A fizikai erőnlét ECOG 0 vagy 1 pont.
9. Nincs súlyos szívműködési zavar, bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50%, (túlérzékenység) troponin T<ULN.
10. A szervműködés az első beadást megelőző 7 napon belül a következő követelményeknek felel meg: a) Csontvelő: abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5×109/L, hemoglobin ≥90 g/L, trombocitaszám ≥100×109/L ( májrákos résztvevők ANC ≥75×109/L); b) Máj: összbilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​ULN (TBIL ≤3 ULN Gilbert-szindrómában, májrákban vagy májmetasztázisban szenvedő betegeknél), transzamináz (AST/ALT) ≤ 3 ULN (májrákos vagy májmetasztázisos résztvevőknél ≤ 5,0 ULN); a májrákban vagy májmetasztázisban szenvedő résztvevők esetében a transzamináz ≥ 3 ULN és TBIL ≥ 1,5 ULN értéket ki kell zárni; c) Vese: kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN és kreatinin-clearance (Ccr) ≥ 50 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet szerint).
11. A termékeny női résztvevőknek vagy a termékeny partnerekkel rendelkező férfi résztvevőknek az első beadást megelőző 7. naptól a beadást követő 24. hétig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A termékenységgel rendelkező női résztvevőknek negatív szérum/vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk az első adag beadása előtt 7 nappal.
12. A résztvevők képesek és hajlandók betartani a vizsgálati protokollban előírt viziteket, kezelési terveket, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb, a vizsgálattal kapcsolatos eljárásokat.

Kizárási kritériumok:

1. Az aktív központi idegrendszeri metasztázis tünetei. Azonban a stabil agyi áttéttel vagy stabil epidurális gerincvelő-kompressziós anamnézissel rendelkező résztvevők is bevonhatók. A stabil a következőképpen definiálható: a. Antiepileptikumokkal vagy anélkül a rohammentes állapot több mint 12 hétig tart; b. Nincs szükség glükokortikoidok használatára; c. A folyamatos többszörös MRI (legalább 8 hét szkennelési intervallum) stabil állapotot mutatott a képalkotás során.
2. Azok, akik a jelen vizsgálat megkezdése előtt 28 napon belül részt vettek bármely más klinikai vizsgálatban, kivéve a felsorolt ​​gyógyszerek klinikai vizsgálatait;
3. Kemoterápia, biológiai terápia, immunterápia, radikális sugárterápia, nagy műtét, célzott terápia (beleértve a tirozin-kináz kis molekulájú inhibitorát) és egyéb daganatellenes terápia az első beadást megelőző 4 héten vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb); mitomicin és nitrozourea kezelés az első beadást megelőző 6 héten belül; orális fluorouracil-szerű gyógyszerek, például S-1, capecitabin vagy palliatív sugárterápia az első beadást megelőző 2 héten belül.
4. A vizsgálat beadása előtt 14 nappal azokat, akik szisztémás kortikoszteroidokat (>10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű egyéb kortikoszteroidok) vagy immunszuppresszív kezelést kaptak, ki kell zárni, kivéve azokat, akik inhalációs vagy helyi kortikoszteroidokat vagy fiziológiás hormonterápiát kaptak. pótadag mellékvese-elégtelensége miatt.
5. Azok, akik élő vírus vakcinát kaptak (beleértve az élő attenuált vakcinákat is) a vizsgálat beadását megelőző 28 napon belül.
6. A résztvevők 3. fokozatú tüdőbetegségben szenvednek az NCI-CTCAE v5.0 szerint, beleértve a nyugalmi nehézlégzésben szenvedőket, vagy folyamatos oxigénterápiát igényelnek, vagy intersticiális tüdőbetegségben (ILD) szerepelnek az anamnézisben.
7. Súlyos szisztémás fertőzések a szűrést megelőző 4 héten belül jelentkeztek, beleértve, de nem kizárólagosan, súlyos tüdőgyulladást, bakterémiát vagy gombák, baktériumok és vírusok által okozott súlyos fertőzési szövődményeket.
8. Aktív autoimmun betegségek kockázatának kitett résztvevők, vagy akiknek kórtörténetében autoimmun betegségek szerepelnek, beleértve, de nem kizárólagosan a Crohn-betegséget, a colitis ulcerosa, a szisztémás lupus erythematosus, a sarcoidosis, a Wegener-szindróma (polyangiitis granuloma betegség, Graves-kór, rheumatoid arthritis, agyalapi mirigy gyulladás, uveitis), autoimmun hepatitis, szisztémás szklerózis, Hashimoto thyreoiditis, autoimmun vasculitis, autoimmun neuropathia (Guillain-Barré szindróma) stb. Kivéve a következő állapotokat: I-es típusú cukorbetegség, hormonpótló terápia stabil hypothyreosis (beleértve az autoimmun pajzsmirigybetegség okozta hypothyreosis), pikkelysömör vagy vitiligo, amely nem igényel szisztémás kezelést.
9. Más rosszindulatú daganatokkal szövődmény az első beadást megelőző 2 éven belül, kivéve a gyógyult bőrlaphámrák, a bazálissejtes karcinóma, a felületes hólyagrák, a prosztata/méhnyak/emlő karcinóma in situ (csak Ib fázis).
10. Humán immundeficiencia vírus ellenanyag (HIVAb) pozitív, aktív tuberkulózis, aktív hepatitis B vírus fertőzés (HBV-DNS másolatszám> 104) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzésben szenvedők.
11. Kétféle vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel rosszul kontrollált magas vérnyomásban szenvedők (szisztolés vérnyomás>150 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás>100 Hgmm).
12. Olyan résztvevők, akiknek a kórelőzményében súlyos szívbetegség szerepel, mint például: tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (CHF) ≥ 2. fokozat (CTCAE 5.0), New York Heart Association (NYHA) ≥ 2. fokozatú szívelégtelenség, kórtörténetben transzmurális szívinfarktus, instabil angina pectoris stb.
13. Megnyúlt QT-intervallumban (férfi QTc> 450 msec vagy női QTc> 470 msec), teljes bal köteg-elágazás blokáddal, III. fokozatú atrioventrikuláris blokkal rendelkező résztvevők.
14. A korábbi daganatellenes terápia toxicitása nem állt helyre ≤1-re (NCI-CTCAE v5.0), sem az alapszintre, kivéve a perifériás neuropátiát (2-re kell visszaállítani) és a hajhullást.
15. Allogén csontvelő- vagy szervátültetéssel rendelkező résztvevők.
16. Azok a résztvevők, akik kórtörténetében allergiásak a rekombináns humanizált antitestekre vagy humán-egér kiméra antitestekre vagy az SI-B003 bármely összetevőjére.
17. Antraciklinek adjuváns (vagy neoadjuváns) kezelésében az antraciklinek kumulatív dózisa > 360 mg/m2.
18. Terhes vagy szoptató nők.
19. Egyéb olyan állapotok, amelyekről a vizsgáló úgy véli, hogy nem alkalmas a klinikai vizsgálatban való részvételre.